源自：中国组织工程研究
慢性肝衰竭是在肝硬化的基础上，肝功能进行性减退和失代偿，主要表现为凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等临床症状[1]，内科治疗手段有限。肝移植是最好的治疗方法，但是肝移植也面临着一系列问题，肝源不足、价格昂贵、移植后免疫排斥反应等均限制了其临床广泛应用[2]。近年来，干细胞研究在医学领域取得了令人瞩目的成绩。干细胞能够长期存活，具有不断自我繁殖能力和多向分化潜能。目前干细胞移植已应用于临床治疗皮肤[3]、心肌[4-5]、神经[6]、肝脏等疾病[7-16]。脐带间充质干细胞起源于中胚层，可以分化为中胚层的间质组织，其来源广泛，易于采集，无伦理问题，易产业化，具有强大的免疫调节能力和组织器官修复能力，无需配型，且较骨髓干细胞及外周血干细胞更为原始，有更强的分化和增殖能力，更适用于细胞治疗。外周静脉移植的间充质干细胞可随血流到达肝脏，附着于血管内皮细胞，渗出血管后植入肝实质，在损伤的肝脏微环境作用下分化为肝细胞样细胞[17]。已有临床证实脐带间充质干细胞移植治疗慢加急性肝衰竭患者安全有效[17-18]，但对于慢性肝衰竭患者的疗效，鲜见临床报道。
慢性肝衰竭主要特征：
①血清总胆红素明显升高；
②白蛋白明显降低；
③出血倾向明显，凝血酶原活动度(PTA)≤40%(或INR≥1.5)，并排除其他原因者；
④有腹水或门静脉高压等表现；
⑤肝性脑病。
脐带间充质干细胞阻止和减缓肝衰竭进展的可能机制：
①干细胞可以分泌多种细胞因子和生长因子，抑制肝细胞凋亡，促进肝细胞再生，延缓肝纤维化进展，增强了肝脏的合成功能；
②移植的干细胞通过归巢能力到达受损的肝脏，在肝脏微环境中分化为功能性肝细胞，促进肝脏的修复再生，使肝脏的合成功能增强；
③干细胞可以减少CD4(+)T细胞的浸润和激活，抑制Th1辅助细胞，调节各种免疫细胞的增殖和功能等。
临床研究案例
收集培养至第4代的脐带间充质干细胞，调整细胞浓度为(2-4)×L-1，以生理盐水稀释到mL。
患者取仰卧位，采用单盲法经前臂静脉途径输注细胞，输注细胞前20min肌肉注射苯海拉明注射液20mg，然后再静脉滴注脐带间充质干细胞。干细胞组输注脐带间充质干细胞数量为(1.4-2.3)×/kg，总体积mL，对照组输注等体积的生理盐水，每半个月1次，共输注3次。
主要观察指标：
治疗后2，4，12，24周检测白蛋白(albumin，ALB)、丙氨酸转氨酶(alanineaminotransferase，ALT)、总胆红素(bilirubin，TBIL)，凝血酶原活动度(prothrombinactivity，PTA)及MELD评分，观察患者的临床症状改善和生存情况，术后不良反应及肝细胞癌发生率。
MELD分值=3.8×ln[血清胆红素(μmol/L)]×0.+11.2×ln(国际标准化比值INR)+9.6×ln[血清肌酐(μmol/L)]×0.+6.4×(胆汁淤积或酒精性为0，其他为1)。1.6统计学分析计量资料用_x±s表示，组间比较采用成组t检验，计数资料采用χ2检验或Fisher精确概率法，采用Kaplan-Meier绘制生存曲线，并用Log-rank法进行生存曲线比较，所有数据用SPSS17.0软件分析，P0.05为差异有显著性意义。
两组患者基线资料
两组患者治疗2周后生化指标和MELD评分
两组患者治疗4周后生化指标和MELD评分
两组患者治疗12周后生化指标和MELD评分
两组患者治疗24周后生化指标和MELD评分
两组临床症状改善情况
两组患者Kaplan-Meier生存曲线
随访时间（周）
肝衰竭是多种原因引起的严重肝脏损伤，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能严重障碍的一组临床症候群，内科治疗缺乏特效药物和手段，病死率高。干细胞移植技术的发展为肝衰竭治疗提供了希望。脐带间充质干细胞增殖能力强、具有多分化潜能[19]、低抗原性[20]、低病毒感染率、来源丰富、取材方便、无伦理障碍，适用于细胞治疗。Feng等[21]用脐带间充质干细胞移植治疗急性肝衰竭小鼠，结果显示在治疗组中，小鼠肝功能明显改善，肝组织中肝细胞特有标志物如CK18和甲胎蛋白明显升高，表明脐带间充质干细胞可以分化为肝细胞，从而修复肝损伤。Yang等[22]将脐带间充质干细胞经尾静脉移植治疗爆发性肝衰竭小鼠，结果示脐带间充质干细胞移植治疗可减少肝坏死，促进肝再生，提高小鼠的生存率，并且在小鼠肝组织中检测到人白蛋白、甲胎蛋白和CK18，提示脐带间充质干细胞可归巢至损伤的肝脏，分化为肝样细胞。动物实验为脐带间充质干细胞移植治疗肝衰竭的临床应用奠定了理论基础。Shi等[23]研究证实经外周静脉移植脐带间充质干细胞治疗慢加急性肝衰竭患者，能改善患者肝功能，降低MELD评分，显著提高患者生存率。但对于慢性肝衰竭患者的临床疗效，仍需进一步探讨。为此，作者通过外周静脉移植脐带间充质干细胞治疗慢性肝衰竭患者，对其临床疗效进行了分析。研究结果显示干细胞组中白蛋白及凝血酶原活动度较对照组升高，MELD评分较对照组降低，生存率高于对照组，组间比较均具有显著性意义。白蛋白及凝血酶原活动度均为肝脏合成功能的指标，表明脐带间充质干细胞可以提高肝脏的合成功能，改善MELD评分，提高患者的生存率，其可能机制为：
①干细胞可以分泌多种细胞因子和生长因子，抑制肝细胞凋亡，促进肝细胞再生[24-26]，延缓肝纤维化进展[27-31]，增强了肝脏的合成功能；
②移植的干细胞通过归巢能力到达受损的肝脏[32]，在肝脏微环境中分化为功能性肝细胞[33-36]，促进肝脏的修复再生，使肝脏的合成功能增强；
③肝组织在病毒性肝炎肝衰竭发生过程中依次经历了免疫损伤、缺血缺氧和内毒素血症等三重致死性打击，其中免疫损伤是其始发因素[37]，有研究证明干细胞可以减少CD4(+)T细胞的浸润和激活，抑制Th1辅助细胞，诱导调节性T细胞，调节各种免疫细胞的增殖和功能等[38-40]，干细胞的这些免疫调节作用阻止和减缓肝衰竭的进展，有效提高了患者的生存率。
两组患者丙氨酸转氨酶、总胆红素组间比较差异无显著性意义，但治疗后均较治疗前降低，考虑与保肝降酶效果显著有关。治疗4周后，干细胞组临床症状较对照组明显改善，且无严重不良反应发生，无肝细胞癌发生，安全性好。总之，脐带间充质干细胞经外周静脉回输治疗慢性肝衰竭患者，可改善患者的肝功能、凝血功能和临床症状，提高患者的生存率，且无严重不良反应发生，安全有效。
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