罗子寰孙启全
摘要
肾移植是终末期肾病患者改善生存质量、回归正常生活的首选途径。随着医疗技术与免疫抑制剂的不断更新发展,移植肾的短期存活时间显著延长,但其长期存活问题仍亟待解决。肾缺血-再灌注损伤(IRI)、急性排斥反应、慢性移植肾失功、肾脏纤维化等因素仍是影响移植肾存活的几大难题,相关研究一直是肾移植领域的热点。同时,年是不平凡的一年,新型冠状病毒肺炎(新冠肺炎)疫情对各行各业发展的影响巨大,与肾移植相关的研究报道亦呈百家争鸣之态。本文就我国年肾移植相关的临床与基础研究的前沿热点以及肾移植领域新冠肺炎相关的研究做一综述,以期提供新的治疗思路和策略。
肾移植是治疗终末期肾病的首选方法[1-2]。据统计,截止至年我国有近1.2亿人确诊慢性肾病并呈逐年上升趋势[3],同时,我国的移植数量位居世界第2,仅次于美国。随着医疗技术与免疫抑制剂的不断迭代和更新,患者的早、中期生存率有了极大的提高,但如何长期维持良好的移植肾功能,仍是目前肾移植领域面临的最突出的难题[4-5]。缺血-再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury,IRI)、急性排斥反应、慢性移植肾失功、肾脏纤维化等是影响移植肾存活的几大重要因素,每年有大量相关研究发表。年是艰难的抗疫之年,围绕新型冠状病毒肺炎(新冠肺炎)疫情对肾移植影响的相关研究显得尤为重要。本文就年肾移植相关临床与基础研究的前沿热点以及肾移植领域新冠肺炎疫情防控的相关研究做一综述,介绍的内容以我国研究团队发表的文献为主,以期为我国肾移植临床诊疗提供新的思路和策略。同时本文所述部分内容也是年12月5日在广州顺利召开的第八届移植肾脏病岭南论坛会议议程中年中国肾移植学术研究大盘点的会议报道。
1检索策略为了解年肾移植相关研究文献发表的基本情况,我们进行了限定条件的文献检索,检索策略如下:利用PubMed,时间统一限定为年11月1日至年10月31日;通过检索词"kidneytransplantation[MeSHTerms]ORrenaltransplantation[MeSHTerms]ORkidneytransplantation[Title/Abstract]ORrenaltransplantation[Title/Abstract]",共检索出篇文献;在此检索结果上,利用"ANDChina[Affiliation]"得到我国团队发表的篇文献,全年我国发表文献占比7.29%,进一步细分篇文献发现,以我国为第一通讯单位发表的文献占比85.2%。同时,为避免遗漏,笔者也扩大了检索范围,一些与移植相关的高水平文献报道也一并做了解读。
2年肾移植研究进展2.1中国肾移植基础研究进展2.1.1单细胞测序技术科学研究的进步离不开技术手段的更新。近年来,单细胞测序技术、CRISPR-Cas9基因编辑技术、纳米等新型材料技术在肾移植领域的应用中大放异彩[6-8]。有较多观点认为将单细胞测序技术应用于临床肾活组织检查(活检)样本或尿液标本的检测,将提高诊断的准确性,并有助于个性化的治疗[9]。医院的研究团队利用单细胞测序技术探讨了健康成人肾脏和发生慢性排斥反应受者的移植肾活检样本中免疫细胞、基质细胞和新细胞亚型的特点,并比较了每个细胞亚群之间信号通路的独特特征,该研究成果将有助于肾移植慢性排斥反应的诊断和治疗[10]。
移植物血管病变作为慢性排斥反应的典型病理改变,其形成和发病机制仍未阐明[11-12]。医院的研究团队利用单细胞测序技术发现,主动脉移植物由复杂的细胞组成,同时发现CC趋化因子配体21(CCchemokineligand21,CCL21)/CXC趋化因子受体3(CXCchemokinereceptor3,CXCR3)在免疫应答和新生内膜形成中扮演关键作用,利用血管移植模型证实阻断CCL21或CXCR3均可显著延缓移植动脉硬化的进展[13]。
中国科学院研究团队利用该技术在小鼠模型中发现了一种新的胰岛细胞亚型,该细胞表面表达蛋白C受体(proteinCreceptor,Procr)阳性标记,不仅能在体外增殖并形成功能性胰岛类器官,而且能在体内改善链脲菌素诱导的糖尿病模型鼠的血糖水平,该研究的发现有望解决当前胰岛细胞移植中面临的供体细胞短缺难题[14]。
2.1.2缺血-再灌注损伤IRI是指在多因素导致的缺血基础上,组织器官恢复血供后,其细胞出现代谢障碍并导致功能和结构破坏,损伤程度反而加重的现象,被认为是影响移植肾存活的重要因素[15-16]。因此,IRI的防治一直是肾移植领域研究的热点问题。医院的研究团队通过IRI的体内和体外模型研究揭示了人尿液来源干细胞(urinederivedstemcell,USC)及其外泌体对IRI诱导的急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI)具有保护作用,并通过分析发现USC外泌体中存在的微小核糖核酸(microRNA,miRNA,miR)-a-5p可通过抑制核因子(nuclearfactor,NF)-κB信号激活和炎症细胞浸润保护肾功能,从而阐明了USC在IRI中的治疗作用[17]。
干细胞被认为是治疗IRI的一种有前景的选择,然而,如何有效地传递干细胞仍然是一个挑战。南京医院团队利用肾细胞外基质水凝胶(extracellularmatrixhydrogel,ECMH)作为可注射支架进行体外研究发现,ECMH可以显著降低氧化应激和细胞凋亡,促进脂肪来源间充质干细胞(adipose-derivedmesenchymalstemcell,ad-MSC)的增殖、分泌和上皮分化,并作为一种缓释支架,促进细胞迁移;而将ad-MSC移植入缺血肾脏后,生物发光成像和免疫荧光染色显示ECMH可显著提高移植的ad-MSC在缺血肾脏中的保留率和存活率,减少其向其他器官逃逸。研究结果表明来自器官或组织的ECMH是增强ad-MSC治疗肾IRI的有效途径[18]。
在探讨IRI致病机制的问题上,医院的研究证实了蛋白激酶C-δ(proteinkinaseC-δ,PKC-δ)在冷缺血的供肾中被激活,激活的PKC-δ通过磷酸化激活动力相关蛋白1(dynamin-relatedprotein1,Drp1),导致线粒体破裂和损伤,进而造成肾小管细胞损伤和死亡,抑制肾小管细胞增殖和肾修复,而抑制PKC-δ可减轻肾损伤,有利于移植肾的修复,提示PKC-δ是供肾冷保存相关的线粒体和肾小管损伤的关键介质,PKC-δ有望成为靶向治疗IRI的新途径[19]。
2.1.3排斥反应细胞免疫及抗体介导的排斥反应仍然是肾移植术后影响受者及移植物存活率的重要因素,排斥反应的防治一直是移植领域