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00年4月5日/医麦客新闻eMedClubNews/--CAR-T及TCR-T在肿瘤治疗领域已经成为最热门的研究方向之一，尤其是CAR-T细胞疗法，在某些血液系统恶性肿瘤中取得了巨大的成功。此外，也有研究人员将这种细胞疗法运用于治疗传染性疾病，例如乙型肝炎病毒(HBV)和艾滋病毒（HIV）。
日前，更是有研究团队将CAR/TCR-T细胞作为一种抗病毒的潜在疗法，研究将其用于治疗由SARS-CoV-引起的新冠肺炎（COVID-19）。
基于先前已有的将CAR/TCR-T细胞用于抗病毒的研究，杜克-新加坡国立大学医学院(Duke-NUSMedicalSchool)的科学家正在探索将这种免疫疗法作为一种控制COVID-19的潜在疗法。
科研人员将该想法发表于《实验医学杂志》(JournalofExperimentalMedicine)一篇评论文章中，将特定的病毒靶向受体工程应用于患者自身的免疫细胞。
首先从患者的血液中提取T淋巴细胞，然后把受体（嵌合抗原受体(CAR)或T细胞受体(TCR)）移植到T淋巴细胞上。CAR/TCR允许经过改造的T淋巴细胞识别癌变细胞或病毒感染细胞。
▲CAR-T细胞（图片来源：sites.tufts）
杜克-新加坡国立大学新发传染病项目的高级研究员，也是这篇评论的第一作者AnthonyTanotoTan表示：“这种疗法通常用于癌症治疗，患者的淋巴细胞被重新定向，以发现并杀死癌细胞。然而，其对抗传染病和特定病毒的潜力尚未被探索。我们认为，某些感染(例如HIV和HBV)可能是该疗法的理想靶点，尤其是改造淋巴细胞使其在有限时间内保持活性以最小化潜在副作用。”
CAR/TCR-T控制新冠肺炎的可行性
杜克-新加坡国立大学EID项目的AntonioBertoletti教授表示：“我们已经证明了T细胞可以被重新定向，以瞄准SARS的冠状病毒。我们团队现在已经开始探索CAR/TCR-T细胞免疫疗法在控制可导致COVID-19的病毒SARS-CoV-方面的潜力，并保护患者不受其症状影响。”Bertoletti教授同时也是该评论文章的通讯作者。
其实早在年，Bertoletti教授所带领的团队就培育出可以抗SARS的TCR-T细胞，经过实验证明，这些TCR-T细胞表现出与SARS特异性记忆CD8T细胞（来自SARS康复患者）相似的功能特征，基于这些发现，研究团队认为TCR-T细胞是一种很有前途的预防或治疗SARS的方法。该研究结果发表于当年的JournalofVirology杂志上。
▲图片来源：ncbi
尽管CAR/TCR-T细胞疗法在控制COVID-19存在一定的希望，但是Bertoletti教授和AnthonyTanotoTan同时警告，使用它们来治疗影响重要器官的病毒感染可能会存在安全隐患。
一方面是CAR-T疗法本身存在的副作用——细胞因子释放综合征(CRS)，也被成为细胞因子风暴，CRS会引起可破坏器官的炎症反应；而在一些严重的COVID-19患者中，也报告了类似的细胞因子风暴导致致死性的肺部炎症。
因此，Bertoletti教授在论文中写道：输注稳定表达病原体特异性的CAR/TCR-T细胞会带来风险，这些T细胞可能会增殖并清除大部分被感染器官中的被感染细胞。
为了解决这个问题，Bertoletti教授及其同事选择使用mRNA电穿孔技术来制造CAR/TCR-T细胞，这种方法限制了其短时间内的功能活动，因此为其在病毒性疾病患者中的应用提供了增强的安全特性。
▲使用mRNA电穿孔技术来制造CAR/TCR-T细胞（图片来源：rupress）
CAR/TCR-T疗法所需的成本较高，因为这是一款个性化的治疗方案，且需要专门的人员和设备。但是Bertoletti教授及其同事表示，以HBV感染为例，目前的抗病毒治疗仅仅抑制了病毒的复制，治愈的患者不到5%。用抗病毒药物和CAR/TCR-T细胞联合治疗这些患者可能是一个可行的选择。
此外，利用细胞疗法治疗COVID-19也不是新鲜的事情了，目前已经有部分公司/机构将其细胞治疗产品推进临床，用以治疗COVID-19患者，并且取得了早期的积极结果。
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杜克-新加坡国立大学研究高级副院长PatrickCasey教授说：“传染病仍然是全世界发病率和死亡率的主要原因，因此有必要开发新颖和创新的疗法。尽管免疫疗法最常与癌症或关节炎等炎性疾病的治疗相关，但这篇评论强调了这一专门治疗策略在各种感染性疾病中的演进作用。”
目前，CAR/TCR-T细胞疗法已经在肿瘤领域以外的抗病毒领域取得了一定的临床成果，近日发表在《JEM》的一篇文章中也探讨了CAR/TCR-T细胞疗法对以艾滋病毒（HIV）和乙肝病毒(HBV)为代表的慢性传染性疾病的探索，也是Bertoletti教授所评论的文章。
艾滋病毒（HIV）
艾滋病毒(HIV)感染是一种全球性流行病，影响了近万人。大约三分之一的新感染发生在15-4岁的人群中。仅在美国，每年就有近4万例新感染患者。HIV把人体免疫系统中最重要的CD4T淋巴细胞作为主要攻击目标，使人体丧失免疫功能。
HIV感染者要经过数年、甚至长达10年或更长的潜伏期后才会发展成艾滋病(AIDS)病人，因机体抵抗力极度下降会出现多种感染，后期常常发生恶性肿瘤，并发生长期消耗，以至全身衰竭而死亡。由于艾滋病没有有效的治疗方法，人们对艾滋病的看法已经到了谈“艾”色变的地步。
▲HIV（图片来源：UniversityofCaliforniaSantaBarbara）
早在0年前，CarlJune团队就使用过CAR-T疗法来治疗艾滋病，一直到现在CarlJune教授对艾滋病的研究从未放弃。并于年获得了第一笔资助，用于研发治疗HIV的CAR-T细胞。
匹兹堡大学、爱因斯坦医学院已经Lentigen生物技术公司开发出一款针对HIV的双分子CAR结构的CAR-T细胞“duoCAR-T”细胞，这些CAR靶向HIV包膜糖蛋白(envelopeglycoprotein,Env)三聚体上的三个推定位点。在实验室中，研究人员发现细胞疗法消除了99%感染11种不同HIV病毒株的免疫细胞，其中包括一些对治疗有抗药性的病毒株。
据悉，基于该研究的临床试验将在加州大学旧金山分校和爱因斯坦医学院雅可比医疗中心启动，将会招募用抗逆转录病毒药物控制感染的人，调查其停止服药后，输注CAR-T细胞是否可以抑制HIV。
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另外，年10月发表在Cell上的一项研究显示，一种基于细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的通用convertibleCAR-T细胞平台，在配备抗HIV抗体的情况下可有效的杀死血液、扁桃体或脾脏中被HIV感染的CD4+T细胞。对接受抗逆转录病毒疗法的HIV感染者血液标本，convertibleCAR-T细胞可在48小时内杀死50%-60%的HIV潜伏性储存库。
乙肝病毒(HBV)
乙肝病毒(HBV)是引起乙型肝炎的病原体，感染HBV会导致肝功能受到损伤，长期的持续性的炎症还会增加肝硬化与肝癌的风险。现有的治疗方法不够完善，目前的抗病毒药物对于乙肝显得十分无力，只有不到5%的乙肝患者被治愈，其余的患者则需要无限期的用药，来控制病毒的增殖扩散。
此外，乙肝病毒的治疗药物不会影响抗原的表达；乙肝病毒的突变可能性低，保守性较好；乙肝患者体内缺少病毒特异性的T细胞。这些特点都为CAR/TCR-T细胞创造了良好的治疗条件。据报道，针对乙肝病毒特异的TCR-T与CAR-T已经被构建了出来，用于动物模型当中，并被证明具有抗乙肝病毒的活性，可以抑制甚至消除乙肝病毒感染。结语
目前，CAR-T技术正在超越癌症，除了慢性传染病领域之外，在自身免疫疾病，如心脏病和狼疮方面也取得一定的进展。
宾夕法尼亚大学的研究人员研究发现：CAR-T疗法可以显著减轻高血压性心脏病小鼠的心肌纤维化，并恢复其心脏功能；美国田纳西州大学健康科学中心的研究人员发现，利用经过基因修饰靶向CD19的CAR-T细胞能够杀死两种狼疮小鼠模型中的B细胞。
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随着时间的发展，科研人员的不断研究，相信在未来CAR/TCR-T疗法将带给我们更多惊喜，未来，让我们拭目以待！
参考资料：
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