前言人类和细菌之间的进化关系是如此密切，以至二者是相互依存的关系。这种共存通常是互利的，但两者存在明确的界限，并且受到强烈的捍卫。我们倾向于认为人类宿主是防御者，细菌是越轨侵袭者。人类免疫力的进化伴随着巧妙的细菌的进化，这种机制不仅能在它的攻击下生存，而且还能操纵它来提高生存率。这些细菌积极地寻找人类细胞内的寄生环境，在那里它们可以蓬勃发展；但这不是一个容易生存的环境。人类细胞已经发展出一种将细菌与宿主成分区分开来的能力，并且直接引导宿主细胞清除入侵者。也有成功的细胞内病原体，已经适应了特定细胞靶点的细胞内环境，能缓慢增殖，并且可以在免疫系统中完全不被检测到的长时间存活，就像我们在结核杆菌（TB）。在其他情况下，例如，在李斯特菌病中，细胞内感染更具爆炸性，丰富的细胞内环境被用来快速放大细菌的生长。在某些情况下，细胞内的细菌在人体内生活了很长一段时间，有时是一个人的整个一生。广泛的病理是由细胞内感染引起的，使大多数细胞内细菌具有高度的临床相关性。此外，关于细胞内细菌对宿主细胞分化的影响表明，它们能够改变感染细胞表型以提高存活率。保护和病理的平衡决定了细胞内细菌感染的慢性性质一些细菌，如单核细胞增生李斯特菌，一旦宿主免疫反应达到峰值，就会被完全根除。最常见的情况是，细胞内的栖息地提供了一个保护性的生态位，在持续免疫反应的情况下促进持续感染。在这里，细菌可以长期存在，而不会引起临床疾病的迹象，如果免疫反应受到损害，细菌的生长可以重新激活，以引起疾病，经典的是结核杆菌。多数感染，在初期免疫力成熟期间会进展，但是免疫力发展的足够强后，感染则消退。无法根治的细菌是很少的。极少的疾病，如立克次体在伤寒恢复后可能会持续几十年，以导致Brill-Zinsser病。几种细胞内细菌具有深刻影响病程的成分，例如布鲁氏菌和沙门氏菌的脂多糖（LPSs）。然而，宿主细胞内的慢性持久性取决于靶细胞保持完整和生理活性。因此，许多细胞内细菌毒性较低，对宿主没有显著的直接影响。相反，发病在很大程度上取决于免疫反应。胞内菌的存活决定了病理改变。胞内菌多数有器官倾向性，但是也会类及其他器官，产生其他病理改变。比如结核杆菌80%侵袭肺脏，但是也会发生于其他器官。与其他沙门氏菌血清相比，伤寒和副伤寒血清不局限于胃肠道，而是传播到内脏，主要是肝脏和脾脏。在这些病例中，临床疾病的类型明显取决于感染的组织类型。引起临床疾病的胞内菌肉芽肿性感染肺结核结核杆菌进入人体的主要途径是吸入肺。这些吸入的细菌然后被肺泡巨噬细胞吞噬，这些巨噬细胞将病原体输送到肺间质。他们在这些事件之后的确切命运是神秘的。这些主要病变可以进展，但它们的发展很少直接引起疾病。此外，来自这些部位的细菌可以系统地传播到肺的其他区域，从而导致肾脏、肝脏和中枢神经系统的疾病。免疫缺陷患者，特别是获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）患者或新生儿的感染经常导致全身性疾病。结核病是世界范围内的一个主要健康问题，包括许多工业化国家发病率的增加。年，世界卫生组织（WHO）估计，全世界有万名结核病患者被确诊，近万人死于结核病。多药耐药菌株和耐药菌株的出现使目前可用的抗生素治疗复杂化，即使治疗成功，疾病也可能复发。目前可用的全细胞活疫苗BCG（Bacillecalette-Gerin）是一种从牛TB分枝杆菌病因药物中提取的减毒菌株，对肺TB只有较低和可变的保护作用。麻风病麻风分枝杆菌最有可能是通过鼻腔分泌物和病变渗出物中脱落微生物而传播的，主要影响神经和皮肤。在皮肤中，杆菌靶向角质形成细胞、组织细胞和巨噬细胞，而在外周神经中，雪旺细胞是进入的主要靶点。结核病结节特点是严格的T细胞反应，限制了微生物在病变中生长。麻风病结节，细菌的生长是不受限制的，并且在巨噬细胞内含有丰富的杆菌，缺乏激活的迹象。雪旺细胞感染促进神经损伤和麻醉，这导致受伤和继发感染，大大扩展了疾病。尽管多药治疗成功地减少了全世界登记的麻风病病例，但年报告的新病例约为。非典型分枝杆菌感染分枝杆菌物种通常无法在活化的巨噬细胞环境内持续存在。但是在免疫力低下时，如人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，非结核分枝杆菌（NTM），主要是鸟型分支杆菌/细胞内分枝杆菌，是艾滋病最常见的并发症之一。瘰疬分枝杆菌（Mycobacteriumscrofulaceum）偶尔引起儿童淋巴结炎，堪萨斯分枝杆菌（Mycobacteriumkansasii）主要导致有肺部疾病的老年人感染。分枝杆菌溃疡引起严重的皮下感染，其特征是慢性皮肤溃疡，称为布鲁里溃疡。这种病理是由一种表现出高度细胞病理效应的芽孢杆菌所产生的，至少部分是由一种真菌内酯毒素引起的。伤寒或肠热病沙门氏菌、伤寒、副伤寒和副伤寒是中低收入国家社区获得性血流感染的主要原因。传播途径是粪口，很大程度上是通过受污染的水源。细菌在单核吞噬细胞（MPS）中从胃肠道播散到巨噬细胞丰富的器官，特别是肝脏、脾脏和淋巴结。因此，伤寒的特点是全身症状，如长期发烧和不适，并有持续的菌血症，腹泻或便秘也可能出现。伤寒仍然是发病率和死亡率的重要原因，全世界每年有大约万新病例和19万多人死亡胃肠炎通常被称为非伤寒沙门氏菌（nts）的“伤寒杆菌”和“肠炎菌”是人类发生沙门氏菌性胃肠炎的主要原因，其主要原因是摄入受污染的食物或水。细菌迅速穿过肠上皮，在固有层复制，诱导多形核中性粒细胞（PMNs）的流入，这通常足以在7天内解决感染。罕见的病例中，细菌进入血液并引起全身性菌血症，特别是在艾滋病患者中，感染性休克可能导致死亡。李氏杆菌病单核细胞增生李斯特菌越来越被认为会引起食源性胃肠炎。临床李斯特菌病主要影响孕妇、老年人、胎儿和新生儿。疾病表现在免疫系统受损的患者中最为严重，中枢神经系统参与其中，并可能导致致命的菌血症。此外，由于这些细菌能够穿过胎盘，李斯特菌病是围产期和新生儿疾病的主要原因，通常导致流产。李斯特菌暴发是零星的，发病率低，但死亡率高，并影响高收入国家，如美国。布鲁氏菌病布鲁氏菌病是全球人类最常见的人畜共患病，每年约有50万例。由牛流产布鲁氏菌，羊布鲁氏菌，猪种菌分别感染牛，羊，猪，细菌通过吸入、擦伤的皮肤或胃肠道传播给人类。人布鲁氏菌病的特点是全身症状，特别是波状热。淋巴肉芽肿性病淋巴肉芽肿性病（LGV）是一种性传播疾病，在非洲、东南亚和拉丁美洲高度流行。在欧洲和美国，LGV最近被认为是性活跃的同性恋男性的感染。它是由沙眼衣原体的L1、L2和L3血清型引起的，这些血清型从泌尿生殖道传播到局部淋巴结，然后传播到皮肤。因此，LGV的特点是淋巴结肿胀和皮肤病变，并伴有全身并发症。类鼻疽类鼻疽伯克氏菌是一种革兰氏阴性杆菌，是类鼻疽的致病菌，在东南亚和澳大利亚北部流行。通过呼吸道吸入，消化道摄入，及皮肤伤口进入人体。易感宿主可在多个器官中形成脓肿，并在某些情况下发生播散性感染，导致感染性休克并伴有肺炎。全球每年有例患病，造成大约人死亡。兔热病少见，感染可以通过受污染的动物或蜱虫叮咬传播给人类。这种革兰氏阴性菌在巨噬细胞中存活，主要引起急性肺炎和皮肤溃疡，随后累及淋巴结。非肉芽肿感染军团菌军团病是由嗜肺军团菌引起的，这是一种环境细菌（比如存在于空调系统），在生活在水库中的阿米巴原虫体内持续存在，在大气中传播。感染因免疫状态受损而加剧。军团病的特点是非典型肺炎与一般症状有关，并伴有肺外感染、肾功能衰竭和肺脓肿。从年到年，美国军团病病例从每10万人0.39例增加到1.36例。衣原体尿道炎、宫颈炎和结膜炎沙眼衣原体D-K进入泌尿生殖道上皮细胞并持续存在，引起宫颈炎和尿道炎。在妇女中，由于慢性感染或反复感染，会导致不孕。在新生儿中，出生时的先天性感染可能导致结膜炎和肺炎。衣原体引起的泌尿生殖道感染在全世界都有发生，现在被认为是最常见的性传播细菌性疾病，估计每年有1亿新感染。沙眼由沙眼衣原体血清a，b，c引起包涵体结膜炎。由于多种慢性感染和由此产生的免疫反应，疤痕最终会伤害角膜，导致沙眼。全世界约有万人感染沙眼衣原体，其中万人患有视力障碍。肺炎衣原体肺炎衣原体（原称沙眼衣原体TEAR株）是年轻成年人轻度呼吸道疾病的病因，可能导致年龄较大、身体衰弱的患者严重感染。非典型肺炎也可能是由鹦鹉衣原体引起的，尽管这种由鸟类传播的人畜共患病相对较少。斑疹伤寒立克次体、斑疹伤寒和恙螨引起不同程度的疾病。它们由节肢动物传播，并感染昆虫叮咬或划痕部位的血管内皮细胞，引起皮肤反应。随后，病原体传播到中央器官，并出现更多的一般症状。在全球范围内，斑疹伤寒发病率不是很高。天然免疫：第一线防御细胞外细菌通常被专业吞噬细胞吞噬，包括组织巨噬细胞、PMNS。补体系统和抗体增强了这种摄取，它们分别与专业吞噬细胞上的补体受体（CRS）和FC受体结合。细胞内细菌也使用复杂的机制进入非专业的吞噬细胞，通常是细胞进行细胞转运的通路。为了防止细胞内感染，宿主取决于它区分宿主定植细菌和致病细菌分子的能力。宿主必须通过识别细菌的保守分子基序，即命名为病原体相关分子模式（PAMP）来区分共生菌和致病细菌。这个分子模式由模式识别受体（PRRS）执行，包括：Toll样受体（TLRs），清除剂受体（Scavengerreceptors），c型凝集素，核苷酸结合寡聚结构域（NOD）样受体，免疫受体酪氨酸基激活基序（ITAM）样受体，环鸟苷一磷酸-腺苷一磷酸合成酶（cGAS）/干扰素刺激基因（STING）通路。
细胞因子作为防御细胞内细菌的介质
在感染开始时，最初的细胞因子分泌发生在遇到细胞内细菌的各类型细胞（T细胞、B细胞、非常规T细胞、MPS、DCS、PMNS，甚至上皮细胞和内皮细胞)，并由PRRS启动信号级联。这些小分子可以在局部和系统上发挥作用，直接指导细胞，产生抗菌分子，打击细胞内感染，并增加免疫细胞的数量，并指导细胞浸润的组成，最终试图解决细胞内细菌感染。主要为：IFN-γ,TNF-α,IL-12,IL-18由IFN-γ和TNF-α刺激的一种中心抗菌机制是通过激活NADPH依赖的氧爆作用，诱导一氧化氮合酶（NOS）2和活性氧中间体（ROIS），产生活性氮中间体(RNIs)。TNF-α可以诱导细菌线粒体凋亡途径，IFN-γ加强此作用。干扰素-γ还能促进与维生素D相关的抗菌作用，并诱导自噬，这种机制在宿主防御中起着重要作用。IL-12与TNF-α协同作用，产生细胞因子循环，从而产生IFN-γ，维持IL-12和IL-18的生产.促炎细胞因子和吞噬细胞吸引在感染部位招募更多的吞噬细胞是解决感染的一个重要过程。吞噬细胞的募集是通过巨噬细胞和内皮细胞分泌的IL-1家族、TNF-α、IL-6和趋化因子来实现的。细菌会针对天然免疫机制产生对应的逃避机制适应性免疫
活化的巨噬细胞作为非特异性抗菌细胞，而T淋巴细胞是细胞内细菌获得性免疫的主力。
T细胞来源于细胞内细菌的抗原被呈递给常规CD4和CD8T细胞。在人类中，CD8T细胞介导的杀伤是细胞接触依赖的，其基础是穿孔素、颗粒酶和颗粒素的产生。CD8T细胞也产生TNF-α，IFN-γ。非常规T细胞包括γδT细胞、粘膜相关不变T（MAIT）细胞和CD1限制的T细胞也被激活。人γδT细胞识别含有焦磷酸残基的小分子；MAIT细胞识别细菌代谢物，如维生素B2衍生物和主要组织相容性复合物（MHC）相关基因产物（MR）；CD1-限制性T细胞识别糖脂。根据细胞因子的表达模式，CD4T细胞可细分为不同的T辅助细胞。
Th1细胞是抗细胞内细菌的主力，产生TNF-α，IFN-γ，IL-2，LT，GM-CSF。
Th2细胞通过分泌IL-4和IL-5刺激体液免疫反应，还产生IL-13和IL-25。
Th17细胞产生IL-6、IL-17、IL-21和IL-22，这可能有助于早期保护。
调节性T细胞产生TGF-β，IL-4，IL-10抑制免疫。
B细胞B细胞产生的抗体在细胞内细菌的抗感染免疫中起着次要作用。抗体有助于产生抗沙门氏菌免疫。除了抗体的产生外，B细胞是APC细胞，CD1c呈递脂质，并分泌许多与T细胞、DCs和巨噬细胞相关的细胞因子。伤寒沙门氏菌感染期间，B细胞通过MyD88传递信号,产生IL-10。此外还有免疫调节作用。参考文献WinslowGM,BitsaktsisC.Immunitytotheehrlichiae:newtoolsandrecentdevelopments.CurrOpinInfectDis;18:–21.BiswasS,RolainJM.Bartonellainfection:treatmentanddrugresistance.FutureMicrobiol;5:–31.DorhoiA,ReeceST,KaufmannSH.Forbetterorforworse:theimmuneresponseagainstMycobacteriumtuberculosisbalancespathologyandprotection.ImmunolRev;:–51.KaufmannSHE,DorhoiA.Moleculardeterminantsinphagocyte-bacteriainteractions.Immunity;44:–91.YinQ,FuTM,LiJ,etal.Structuralbiologyofinnateimmunity.AnnuRevImmunol;33:–.TaylorPR,Martinez-PomaresL,StaceyM,etal.Macrophagereceptorsandimmunerecognition.AnnuRevImmunol;23:–44.NeteaMG.Traininginnateimmunity:thechangingconceptofimmunologicalmemoryininnatehostdefence.EurJClinInvest;43:–4.LeY,ZhouY,IribarrenP,etal.Chemokinesandchemokinereceptors:theirmanifoldrolesinhomeostasisanddisease.CellMolImmunol;1:95–.BarryT.Rouse,ScottN.Mueller，HostDefensestoViruses，Clinicalimmunology，Book?5thEdition?CambierCJ,TakakiKK,LarsonRP,etal.Mycobacteriamanipulatemacrophagerecruitmentthroughcoordinateduseofmembranelipids.Nature;:–22.
IwakuraY,IshigameH,SaijoS,etal.Functionalspecializationofinterleukin-17familymembers.Immunity;34:–62.
O’SheaJJ,PaulWE.Mechanismsunderlyinglineage
转载请注明：http://www.naoznz.com/jxfyzz/4365.html
