反复住院的慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）患者下呼吸道可检出曲霉和念珠菌，重度慢阻肺患者痰液中曲霉分离率为2.7%～16.6%，但仅20%痰曲霉培养阳性者可诊断为侵袭性肺曲霉病[1]。
本文旨在分析关于AECOPD的初始抗菌药物经验治疗方案及抗真菌目标治疗方案，学习如何进行经验选药，及结合辅助检查将经验性治疗过度为目标性治疗。
病例介绍
患者，女，76岁，因“胸痛2天余”于-07-08入院。
患者-07-06夜间无诱因下出现胸痛，持续时间约4h，次日至我院急诊就诊，胸部CT示：
●两肺斑片状影及结节状影，左肺明显，考虑感染可能
●纵膈内多发肿大淋巴结，左侧少许胸腔积液
●胸椎骨质增生
●双侧乳腺钙化灶
●脾脏钙化灶
心电图示HR78次/分，不完全右束支传导阻滞。心脏超声示主动脉、肺动脉瓣膜返流，肺动脉压力57mmHg，少许心包积液。
患者神志清楚，精神一般，活动后气短。入院查体：T36.3℃，P80次/分，R20次/分，BP/84mmHg，双肺叩诊清音，听诊双肺呼吸音粗，左下肺闻及少许湿啰音；剑突下心脏搏动，听诊P2＞A2。
患者既往有“慢性胃炎”病史40年，“慢性支气管炎”病史40年及慢性阻塞性肺疾病。既往反复因肺部感染入院，规律使用布地奈德福莫特罗。否认食物、药物过敏史。
入院诊断：
左肺癌伴阻塞性肺炎？
AECOPD
慢性肺源性心脏病
慢性胃炎
诊治经过
患者门诊胸部CT示两肺斑片状影及结节状影，左肺明显，考虑AECOPD合并感染可能；且左下肺及上肺支气管开口狭窄伴纵膈淋巴结肿大，不能除外肿瘤压迫气道所致阻塞性肺炎。07-08血常规示CRP24.5mg/L，反复预留痰标本行培养+药敏，同时经验性予莫西沙星（0.4g，静滴，qd）抗感染。
07-10行气管镜检查，镜下未见新生物，见左上叶支气管开口大量黏稠痰栓阻塞管腔，黏膜肥厚，不易吸出，予生理盐水反复冲洗，灌洗液送检病原体NGS。
07-11痰培养示：正常菌生长。
07-13痰涂片未找到抗酸杆菌，灌洗液病原体NGS提示查见大量烟曲霉DNA拷贝，气管镜刷检未见肿瘤细胞，左肺感染致病菌考虑烟曲霉可能性大，根据病原学结果，调整抗感染药物为伏立康唑（0.2g静滴bid）抗真菌治疗。
后患者中午上厕所后突然出现胸痛，持续不缓解，急诊胸腹主动脉CTA示主动脉夹层，予下病危。考虑患者高龄，存在肺心病、肺动脉高压、肺真菌病等基础疾病，开胸手术风险大，建议介入治疗。
07-14血常规示CRP12.0mg/L。07-15患者要求转院治疗，予办理出院。出院嘱继续抗真菌治疗，1月后复查胸部CT，若肺门处病灶仍不吸收，酌情考虑再次气管镜检查或肺穿刺。
出院诊断：
阻塞性肺炎（烟曲霉）
主动脉夹层
AECOPD
慢性肺源性心脏病
慢性胃炎
初始经验治疗之病原菌分析
患者门诊胸部CT示两肺斑片状影及结节状影，CRP24.5mg/L，考虑AECOPD合并感染可能；左下肺及上肺支气管开口狭窄伴纵膈淋巴结肿大，不能除外肿瘤压迫气道所致阻塞性肺炎。
从以上两点对致病菌展开分析：
01
不同严重程度AECOPD患者下呼吸道分离菌有显著差异。根据是否有预后不良危险因素，可将慢阻肺患者分为单纯慢阻肺和复杂慢阻肺。
危险因素包括：
?年龄≥65岁
?FEV1%pred≤50%
?每年急性加重次数≥2次
?合并心脏疾病
?需持续氧疗
具备1项及以上预后不良危险因素者为复杂慢阻肺，否则为单纯慢阻肺[2]。
该患者具备1、3、4三个因素，为复杂慢阻肺。复杂慢阻肺患者致病菌以肠杆菌科及产β-内酰胺酶细菌为主，其中以肺炎克雷伯菌最常见。
4%～15%慢阻肺患者痰液中可分离出铜绿假单胞菌，对于频繁加重、需应用激素治疗的重度AECOPD住院患者，分离培养出铜绿假单胞菌的概率更高。
铜绿假单胞菌感染危险因素包括:
?近1年住院史
?经常（4次/年）或近期（近3个月内）抗菌药物应用史
?极重度慢阻肺（FEV1%pred30%）
?应用口服糖皮质激素（近2周服用泼尼松10mg/d）
?既往分离培养出铜绿假单胞菌
如出现上述危险因素中任何1项，则考虑有铜绿假单胞菌感染可能[1]。
该患者具有1、2两条危险因素，应考虑铜绿假单胞菌感染。
02
肿瘤压迫气道致气道堵塞后，远端肺组织分泌出的痰液和其他分泌物无法经过支气管排出，容易致阻塞性肺炎。除常规考虑肠杆菌科细菌感染外，还应考虑有厌氧菌感染可能。
故初始抗菌药物经验治疗应考虑主要覆盖肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌及厌氧菌。
初始经验治疗之抗菌药物选择
多重耐药菌感染的独立危险因素包括[3]：
?既往抗菌药物治疗
?气管内插管
?长期吸入或全身性皮质类固醇使用
?严重肺功能损害
患者有慢性肺源性心脏病，反复入院，有抗菌药物治疗史，且长期吸入布地奈德福莫特罗，因此有耐药铜绿假单胞菌及肺炎克雷伯菌感染的风险。
根据年中国细菌耐药监测网（CHINET）数据，株铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为27.5%和23.5%，对哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星、庆大霉素、环丙沙星、左氧氟沙星、头孢吡肟、头孢他啶的耐药率20%；株克雷伯菌属对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为24.5%和25.9%，对哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、左氧氟沙星的耐药率分别为28.3%、31.8%、33.4%。
对于多重耐药铜绿假单胞菌感染，联合用药治疗的效果优于单药治疗，宜选择具有抗铜绿假单胞菌活性的β-内酰胺类，联合氨基糖苷类或喹诺酮类[4]。
肺炎克雷伯菌耐药机制主要为产ESBLs，其对β-内酰胺酶抑制剂通常具有较高敏感度。
综上，为覆盖耐药铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌以及厌氧菌，建议选择抗铜绿假单胞菌的β-内酰胺类如哌拉西林他唑巴坦联合左氧氟沙星。
抗真菌目标治疗分析
07-13痰涂片未找到抗酸杆菌，灌洗液病原体NGS提示查见大量烟曲霉DNA拷贝，左肺感染致病菌考虑烟曲霉可能性大，故经验治疗转为目标性治疗。根据病原学结果，调整抗感染药物为伏立康唑（0.2g，静滴，bid）抗真菌治疗。
侵袭性肺曲霉病常用药物包括两性霉素B、棘白菌素类、三唑类。
其中伏立康唑为年美国感染病学会《曲霉菌病诊治指南》推荐首选药物（强推荐，证据质量高）[5]，推荐首剂6mg/kgq12h静滴，序贯4mg/kgq12h静滴，直至临床改善，再序贯口服伏立康唑片mgq12h，直至临床和影像表现都稳定或消失。
我国《抗菌药物临床应用指导原则（年版）》也指出，抗曲霉菌宜选伏立康唑。停药指征为：临床症状和影像学病灶基本消失，微生物学清除以及免疫抑制状态的逆转[6]。
值得注意的是，中度到严重肾功能障碍（肌酐清除率＜50mL/min）患者应用伏立康唑注射剂时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）蓄积，宜选用口服给药。该患者肌酐清除率81.45mL/min，无需调整剂量，建议首剂6mg/kgq12h静滴，序贯4mg/kgq12h静滴进行治疗。
参考文献：
[1]慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治疗中国专家共识编写组.慢性阻塞性肺疾病急性加重抗感染治疗中国专家共识[J].国际呼吸杂志,,39(17):-.
[2]SethiS,MurphyTF.Infectioninthepathogenesisandcourseofchronicobstructivepulmonarydisease[J].NEnglJMed,8,(22):-.
[3]黄勋,邓子德,倪语星,等.医院感染预防与控制中国专家共识[J].中国感染控制杂志,,14(1):1-9.
[4]中华医学会呼吸病学分会感染学组.铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,,37(1).
[5]ThomasFP,GeorgeRT,DavidWD,etal.PracticeGuidelinesfortheDiagnosisandManagementofAspergillosis:UpdatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica[J].ClinicalInfectiousDiseases,63(4):e1–e60.
[6]国家卫计委.抗菌药物临床应用指导原则(年版).
李玉秀
医院抗感染临床药师
医院秦淮医疗区学习抗感染专业
END
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