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重视老年炎症性肠病患者的严重感染和机会性感染风险:不同病原体感染
文献来源:GastroenterologyHepatology,November-Volume15,Issue11
炎症性肠病（IBD）的治疗，越来越依赖于新型的生物制剂和免疫抑制剂。但是，鉴于这些疗法的免疫抑制特性，可能会增加严重感染和机会感染的风险。机会性感染通常是非致病性生物体引起的，它们利用机体免疫功能低下的状态，导致活动性感染，造成疾病恶化和住院。而严重感染会导致死亡或住院，或需要使用静脉抗生素治疗。
在IBD疾病进展、并发症和虚弱的情况下，老年IBD患者发生上述两种感染的风险较高。
在老年患者中诊断机会感染通常具有挑战性，因为症状往往是非特异性，或者跟IBD发作非常相似。
本文通过回顾性综述，分析老年IBD患者严重感染和机会感染的风险因素，并着重指出了可能遗漏或误诊的老年IBD患者的机会感染，并提供了临床诊断和管理的参考方法。
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重视老年IBD患者严重和机会感染风险-传统药物重视老年IBD患者严重和机会感染风险-生物制剂接上文：
二、老年炎症性肠病患者的严重机会性感染
免疫抑制剂和生物制剂使老年IBD患者的感染风险增加。
在老年IBD人群中，最常见的感染包括肺炎、蜂窝织炎以及肛周和腹腔内脓肿。鉴于部分IBD治疗药物具有免疫抑制作用，医生还应注意机会感染。
在存在多种合并症的老年患者中，做出感染诊断可能更加困难。
欧洲克罗恩和结肠炎组织（ECCO）建议，在诊断IBD时既要筛选机会性感染，又要记录疫苗接种状况，以便可以给予适当的疫苗。
总体而言，IBD老年患者的疫苗接种建议与一般老年人相似，但一些与活疫苗的推荐除外。
所有接受免疫抑制治疗的IBD患者，需要考虑的问题是疫苗类型。IBD患者可以接受所有灭活疫苗；但应谨慎接种活疫苗，例如：麻疹、腮腺炎和风疹疫苗。
免疫抑制治疗和疫苗接种时间也很重要，因为免疫抑制药物会导致对疫苗的免疫反应降低。
尤其是老年IBD患者，在开始免疫抑制治疗之前，应接种水痘带状疱疹病毒疫苗。
1.肺炎球菌感染
肺炎链球菌或肺炎球菌，是全世界呼吸道感染的最常见原因。
肺炎球菌感染的其他表现包括：菌血症、脑膜炎和急性中耳炎，这些表现在儿科人群中比在老年人中更为普遍。
与免疫功能正常的患者相比，免疫功能受损患者的肺炎球菌感染发生率和死亡率均显著更高。免疫功能低下的患者，占侵袭性肺炎球菌感染的28％。
如果怀疑有侵袭性肺炎球菌感染，应注意检测脑脊液或血液样本。
疾病控制与预防中心建议：无论免疫功能状态如何，≥65岁的成年人应接种13价肺炎球菌结合疫苗（PCV13）和23价肺炎球菌多糖疫苗（PPSV23）。
接受免疫抑制剂或生物制剂治疗治疗的患者可以接种疫苗，但可能会影响疫苗的免疫反应。
因此，IBD患者应每5年重新接种PPSV23疫苗。由于免疫反应受到抑制，应在开始免疫抑制治疗前接受PPSV23疫苗。
治疗肺炎球菌感染的治疗原则，与其他细菌感染相似。对于大多数肺炎球菌感染，常常在确切的细菌查明之前，就已经开始治疗。
鉴于免疫抑制与青霉素耐药性风险有关，因此建议咨询感染科医生关于青霉素耐药的问题。
2.军团菌感染
军团菌感染最常见的表现，包括退伍军人症和Pontiac发热。
退伍军人症是社区获得性肺炎的主要原因，有时会出现胃肠道症状，低钠血症和肝转氨酶升高。Pontiac发热通常表现为流感样疾病，无肺炎迹象。
军团菌感染的危险因素包括年老、吸烟史、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、肾衰竭和使用糖皮质激素。
目前，没有可用于预防军团菌感染的疫苗或预防药物。军团菌的诊断通过细菌痰培养或尿液抗原来检测。
痰微生物培养物的敏感度范围从25％-75％，而尿液中的抗原检测可鉴别70％至80％。
如果怀疑是社区获得性肺炎，建议使用大环内酯或氟喹诺酮类药物治疗军团菌感染，尤其是对免疫功能低下的患者。
在军团菌感染消除之前，应停止免疫抑制治疗。
3.李斯特菌感染
李斯特菌是老年和免疫抑制患者要考虑的重要细菌病原体。
李斯特菌感染可以多种方式出现，包括：高热性胃肠炎、未知来源的败血症、脑膜炎和脑炎。
接受免疫抑制治疗的IBD患者，存在李斯特菌全身和中枢神经系统感染的风险。与其他免疫抑制剂相比，抗-TNFα药物的李斯特菌感染风险更高。
患者应避免食用未经巴氏消毒的牛奶和奶酪，未经烹煮的肉类，生蔬菜和熏制海鲜。
粪便培养可诊断出李斯特菌感染，敏感性为87％。
对于李斯特菌感染的IBD患者，是否停止免疫抑制剂治疗目前没有明确的建议，但在感染期间应停止抗-TNFα药物。
对于青霉素过敏的患者，治疗李斯特菌感染的抗生素包括：氨苄西林、阿莫西林和磺胺甲恶唑/甲氧苄氨嘧啶。
4.组织胞浆菌病
在感染荚膜组织胞浆菌的患者中，最常见的临床表现是：肺组织胞浆菌病和弥漫性组织胞浆菌病。
肺组织胞浆菌病伴发烧、全身乏力、头痛和干咳，影像学表现为斑片性肺炎和纵隔或肺门淋巴结病。
弥漫性组织胞浆菌病可伴有肝脾肿大、淋巴结病、全血细胞减少、黏膜溃疡和脑膜炎。
真菌感染最常见的部位是肺和胃肠道，感染通常在IBD治疗早期（12个月内）发生，尤其是使用抗-TNFα药物治疗的患者。
组织胞浆菌病是美国、墨西哥、中美洲和南美洲某些地区最常见的地方性真菌病。
这种感染性疾病在全球范围内普遍存在，对患有无法解释的肺部或全身性疾病的患者，应虑这种感染的可能性。
抗-TNFα药物会导致组织胞浆菌感染的风险上升。
IBD患者感染组织胞浆菌，常见的症状包括：发烧、发冷、呼吸困难、咳嗽、胸痛、关节炎、关节痛和结节性红斑。
组织胞浆菌不会在人与人之间传染，感染途径是吸入被鸟粪或蝙蝠粪便污染土壤的传染性孢子。
在免疫功能较低的患者中，抗-TNFα药物会增加严重组织胞浆菌的风险。诊断需要真菌血培养，尿液、血清和/或血清学检查，以及支气管灌洗。
免疫功能低下患者中，组织胞浆菌感染通常是进行性的，建议使用唑类抗真菌药积极治疗。
症状严重的患者可能需要双性霉素B和伊曲康唑维持治疗12个月，直到在血液或尿液样本中不再见到组织胞浆菌抗原为止。
5.隐球菌感染
临床上，隐球菌感染表现为肺炎，影像学上有单个或多个未钙化的结节和肺浸润。也可能表现为中枢神经系统感染、皮肤感染或前列腺感染。
通常在大剂量糖皮质激素治疗的患者中，应考虑隐球菌感染风险。感染是通过吸入肺中的病原体并随后发生血源性扩散而发生的。
罕见的感染发生部位是腹膜、骨骼和胃肠道。
隐球菌感染的诊断基于血液和/或脑脊液的培养，高碘酸-席夫氏染色后，病原体可直接在显微镜下观察到。
组织化学染色阳性，有助于区分胃肠道中的新孢子虫感染和IBD。
在隐球菌感染期间是否可以继续使用免疫抑制剂尚无共识。病例报告中描述的患者经常停止继续使用免疫抑制剂，或者会降低剂量。
隐球菌感染的治疗包括抗真菌药（如两性霉素B）或氟康唑。如果感染涉及神经系统，可能需要更高的药物剂量。
6.丙型肝炎病毒感染
尽管对IBD患者的丙型肝炎病毒（HCV）的自然病程知之甚少，但鉴于并存免疫抑制剂和药物并存的复杂因素可能导致肝毒性，因此IBD患者中管理HCV感染很重要。
老年IBD人群HCV感染的风险尤其较高。大于3个月的免疫抑制治疗，是HCV感染的最强危险因素。因此在IBD患者开始免疫抑制治疗之前，应进行HCV检测。
通常，即使诊断为HCV感染，也不一定停止抗-TNFα治疗。如果是失代偿性肝硬化的患者，禁用抗-TNFα治疗。
7.乙型肝炎病毒感染
免疫抑制治疗增加了HBV感染患者病毒重新激活的风险。
在开始免疫抑制治疗前，IBD患者应处于病毒学非活动状态。但即使如此，免疫抑制治疗仍然会增加HBV重新激活的风险，需要用核苷酸类似物预防HBV感染。
IBD患者乙肝病毒管理的另一个复杂问题，是接受免疫抑制治疗的患者可能难以获得适当的乙肝疫苗接种效果。
年的一项荟萃分析显示，接受免疫抑制的患者的HBV疫苗接种反应显著下降。因此，免疫抑制治疗的IBD患者可能需要重新接种HBV疫苗，适合获得足够免疫反应。
重要的是，由于会使IBD疾病恶化，不建议使用干扰素。
8.带状疱疹和水痘带状疱疹病毒感染
在感觉神经节中的水痘带状疱疹病毒重新激活后，常常出现带状疱疹。
最初的症状包括不适、头痛、畏光和瘙痒，最常见的是影响皮肤和胸部。患者经历可能会发展成脓疱性斑丘疹。
在年的一项回顾性队列研究显示，IBD患者的带状疱疹发生率更高（7.55/PYs），感染的风险随着年龄和免疫抑制的增加而增加。
糖皮质激素、巯嘌呤和抗-TNFα治疗的IBD患者，更容易发生复杂的疱疹病毒感染，累及中枢神经系统、眼睛、食道和呼吸系统。
近期一项全国性的回顾性队列研究表明，巯嘌呤（HR=1.47）或巯嘌呤联合抗-TNFα治疗（HR=1.65），带状疱疹感染的风险显著增加。
托法替尼(Tofacitinib)也与带状疱疹病毒感染的风险增加有关，除此之外独立危险因素还包括年龄增加、糖皮质激素。
使用5和10mg托法替尼治疗患者发生带状疱疹的风险增加程度相似，与用巯嘌呤治疗IBD患者的带状疱疹风险相似。
对于50岁以上的IBD患者，应在皮疹发作后72小时内开始抗水痘治疗。通常使用静脉注射抗病毒药，免疫功能低下的患者的治疗时间为7到14天。
应根据具体情况，决定IBD患者是否需要停止免疫抑制药物。
9.流感
接受免疫抑制的IBD患者，流感的发病率和死亡率均有所增加，并且住院期间病情更严重，通常患有细菌性肺炎。
需要认识到，IBD患者接种疫苗不会增加IBD爆发的风险。
免疫功能低下的老年IBD患者，不应接受减毒活疫苗。相反，每年秋季和春季建议使用标准剂量或高剂量的灭活流感疫苗。
值得注意的是，无论免疫力状态如何，流感疫苗都可以与肺炎球菌疫苗一起安全使用。
10.结核感染
抗-TNFα药物会显著增加结核病（TB）发生和再激活的风险。但是，IBD本身不被认为是结核病的危险因素。
法国传染病和淋巴瘤登记研究分析发现，与其他抗-TNFα药物相比，英夫利西单抗和阿达木单抗导致结核感染的风险最高。
在最近的一项荟萃分析发现，不同抗-TNFα药物的结核病风险相似。
由于糖皮质激素和免疫抑制剂可能对结核筛查产生影响，因此IBD患者的结核感染筛查具有挑战。
在免疫抑制的IBD人群中，结核病的诊断检测存在几个重要缺陷。
结核菌素皮肤试验的特异性不如干扰素-γ释放试验，可能会导致更多假阳性结果。但抗-TNFα药物会抑制干扰素-γ的产生，可能导致假阴性和不确定的结果。
美国年传染病学会指南，建议使用干扰素γ释放测定法诊断结核病。
美国风湿病学会建议，如果存在当前或未来结核病的危险因素，使用抗-TNF药物的患者应每年对结核病进行筛查。仅在被诊断为潜伏性结核的患者中才建议结核预防性治疗。
ECCO指南提出，在开始抗结核药物治疗后的2个月，再开始抗-TNFα药物治疗。结核病成功治疗后重新开始抗-TNFα治疗应该安全的。
11.巨细胞病毒(CMV)感染
尽管CMV感染很常见且大多数是无症状的。但是在免疫功能低下的患者中，这种感染通常会导致复杂的病程，涉及肠道疾病、肺炎和/或视网膜炎。
巨细胞病毒感染，也会增加结肠切除手术的风险。IBD患者通常血清抗CMVIgG比率升高。
结肠镜检查中典型的CMV感染特征，包括：不规则溃疡和鹅卵石样变化。
鉴于CMV结肠炎可被掩盖为IBD疾病发作，因此应对糖皮质激素抵抗性的UC患者进行CMV感染筛查。
当前，诊断CMV结肠炎的金标准是苏木精和曙红染色的阳性组织病理学，以及结肠黏膜组织中CMV免疫组织化学或DNAPCR阳性。
在许多情况下，仅通过PCR检测CMV不足以诊断CMV胃肠道感染。因此，如果临床情况恶化，应考虑抗病毒治疗。
三、肠道感染与炎症性肠疾病发作
在IBD患者中经常发生肠道感染，并可能导致IBD恶化。老年IBD患者具有较高的肠道感染风险，例如艰难梭菌。
有研究显示，在艰难梭菌感染的IBD患者中，年龄增长是住院死亡率和住院时间延长的风险因素。
肠道感染会严重影响IBD的治疗方案，感染的患者不太可能升级IBD治疗。
当前的诊断、内镜检查和组织学检查结果，在很大程度上难以区分IBD疾病发作与肠感染。
有证据表明，肠道感染缓解后，对于IBD患者长期结局（如住院、IBD治疗升级）没有明显影响，但对于特定的肠道感染对IBD患者的影响并不清楚。
但IBD发作的患者发生特定感染（如空肠弯曲杆菌感染），可能会使临床预后趋向于恶化。
四、总结
由于合并症，多种药物治疗和衰老，老年患者中IBD的治疗更加复杂。接受免疫抑制治疗时，老年IBD患者特别容易发生严重的机会性感染。
老年IBD患者最常见的感染是肺炎、败血症和念珠菌病，使用抗-TNFα和免疫抑制剂会增加病毒和分枝杆菌感染。
在老年IBD患者中开始治疗之前，必须对感染进行筛查，并在有指征时提供预防性措施，这一点很重要。
对于老年IBD患者的治疗需要持续保持警惕，监测药物相互作用。治疗选择应考虑老年患者免疫功能和药物代谢的改变。
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