免疫相关性肺毒性（肺炎）
表1
分级
G1
描述
无症状；局限于单个肺叶或＜25%的肺实质
I级推荐
基线检查：胸部CT、血氧饱和度、血常规、肝肾功能、电解质、TFTs、ESR、肺功能。
考虑在3-4周后复查胸部CT及肺功能。
如影像学好转，密切随访并恢复治疗。
如影像学进展，升级治疗方案，暂停ICIs治疗。
如影像学无改变，考虑继续治疗并密切随访直至出现新的症状。
II级推荐
酌情痰检排除病原体感染。
每2-3天进行自我症状监测，复查血氧饱和度。
每周复诊，跟踪症状变化、胸部体检、重复血氧饱和度即胸部CT。
III级推荐
无
表2
分级
G2
描述
出现新的症状/或症状恶化，包括：呼吸短促、咳嗽、胸痛、发热和缺氧；涉及多个肺叶且达到25%-50%的肺实质，影响日常生活，需要使用药物干预治疗。
I级推荐
行胸部高分辨率CT、血常规、肝肾功能、电解质、肺功能分析。
暂停ICIs治疗，直至降至≤G1，静滴甲基泼尼松龙，1-2mg/（Kg/d）,治疗48-72小时后，若症状改善，激素在4-6周内按照每周5-10mg逐步减量；若症状无改善，按G3-G4反应治疗；如不能完全排除感染，需考虑加用经验性抗感染治疗。
3-4周后复查胸部CT。
临床症状和影像学缓解至≤G1,免疫药物可在评估后使用。
II级推荐
行鼻拭子、痰培养及药敏、血培养及药敏、尿培养及药敏等检查排除病原体感染。
每3天监测一次：病史和体格检查、血氧饱和度（静止和活动状态下）。
每周复查胸部CT、血液检查、肺功能。
III级推荐
酌情行支气管镜或支气管镜肺泡灌洗，不典型病变部位考虑活检。
表3
分级
G3
G4
描述
严重的新发症状，累及所有肺叶或＞50%肺实质，个人自理能力受限，需吸氧，需住院治疗。
危及生命的呼吸困难、急性呼吸窘迫综合征（ARDS），需要插管等紧急干预措施。
I级推荐
行胸部高分辨率CT、血常规、肝肾功能、电解质、肺功能分析。
永久停用ICIs治疗，住院治疗。
如果尚未完全排除感染，需经验性抗感染治疗；必要时请呼吸科或感染科会诊。
静滴甲基泼尼松龙，2mg/（Kg/d）,酌情行肺通气治疗；激素治疗48小时后，若临床症状改善，继续治疗至症状改善至≤G1，然后在4-6周内逐步减量；若无明显改善，可考虑接受英夫利昔单抗（5mg/Kg）静脉滴注，或吗啡麦考酚，1g/次，2次/日，或静脉注射免疫球蛋白。
II级推荐
行鼻拭子、痰培养、血培养、尿培养等检查排除病原体感染。
III级推荐
行支气管镜或支气管镜肺泡灌洗，不典型病变部位考虑活检。
上述证据级别全部为2A类证据。
◇a.免疫相关性肺炎是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件。临床研究的数据显示，接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，肺炎发生率小于5%，3级以上的肺炎发生率0%-1.5%。PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂导致所有级别的肺炎发生率分别为3.6%和1.3%，重症肺炎发生率为1.1%和0.4%，目前为止，还没有令人信服的证据表明PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在呼吸系统不良事件的发生率方面存在显著差别。但是，免疫相关性肺炎在接受CTLA-4抑制剂单药治疗中发生率更低，大概1%左右。研究显示，与单药PD-1/PD-L1抑制剂相比，PD-1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂治疗时各级和3级以上不良事件发生率增加了3倍左右。与恶性黑色素瘤患者相比，NSCLC、肾癌患者更容易发生免疫相关性肺炎。值得注意的是，最近的研究提示在真实世界中，免疫相关性肺炎的发生率似乎更高（19%）。
◇b.免疫相关性肺炎可能在任何时间发生，但是与其他irAEs相比，肺炎发生的时间相对较晚，中位发生时间在2.8个月左右，而联合治疗的患者肺炎发病时间较早，NSCLC发生肺炎的起始时间要早于恶性黑色素瘤。
◇c.免疫相关性肺炎的高危人群包括：①接受EGFR-TKI联合ICIs治疗的驱动基因敏感突变阳性的NSCLC患者；②先前存在慢性阻塞性肺病、肺纤维化等，或目前存在肺部活动性感染的患者。
◇d.免疫相关性肺炎的临床症状主要包括呼吸困难（53%），咳嗽（35%），发热（12%）或胸痛（7%），偶尔会发生缺氧且会快速恶化以致呼吸衰竭，但是约1/3患者无任何症状，仅有影像学异常。影像学上多见磨玻璃结节影或斑片结节浸润影，主要位于两肺下叶为主，其次为中叶，上叶最少见；有别于分子靶向药物所致的弥漫肺炎表现，免疫相关性肺炎的影像学可表现各异，可表现为隐源性机化性肺炎、磨玻璃样肺炎、间质性肺炎、过敏性肺炎和其它非特异性肺炎，需与肺部感染、肿瘤淋巴管扩散、肿瘤肺部进展及弥漫性肺泡出血相鉴别。当影像学特点比较符合肺炎表现时，通常不建议活检，需评估是否会取得特异性的诊断或能改变治疗策略。目前并无特异性的病理诊断确定是否为免疫相关肺炎。
◇e.在所有肺炎病例中，72%的患者为1-2级。与甲状腺炎和肝炎等自限性免疫反应不同，大部分的免疫相关性肺炎需要激素或免疫抑制剂治疗。据文献报道，超过85%的患者可以通过停药和免疫抑制治疗得到缓解或治愈，但是有10%-15%的患者使用激素治疗之后得不到缓解；联合ICIs治疗患者发生免疫相关性肺炎较单药ICIs治疗恢复的时间更长。一项Meta分析显示，PD-1/PD-L1抑制剂致死的主要原因为免疫相关性肺炎（35%）。
◇f.免疫相关的肺结节病，即肉瘤样肉芽肿反应，包括胸膜下小结节、纵膈淋巴结肿大以及胸腔积液，也与ICIs治疗相关，临床表现多样且具有个体特异性，通常包括咳嗽、哮喘、乏力、胸痛或完全无症状。影像学表现为纵膈淋巴结肿大、肺密度不均匀等改变，与疾病进展类似。通过超声支气管内镜、细针抽吸或经显微气管镜活检发现明确的上皮样非干酪性肉芽肿，有助于诊断。此外，确诊肺结节病需要排除感染和其他相关诊断，部分结节病也可能只有肺外病变。一旦肺结节病诊断成立，需进行眼部检查和基线心电图分析，以除外其他器官受累。同时，须立即暂停ICIs治疗，特别是广泛期结节病（分期≥2期）、累及重要的肺外器官（眼、心肌、神经系统和肾脏）或结节病引起的高钙血症。如存在以下情况，需考虑对免疫相关结节病进行治疗：①进行性的影像学改变；②持续和/或加重的肺部症状；③肺功能恶化，包括肺总量下降≥10%，用力肺活量下降≥15%，一氧化碳弥散功能≥20%；④同时累及其它肺外器官；⑤结节病相关性高钙血症。目前有关免疫相关性肺结节病的研究相对较少，多见于个案报道，因此有必要进一步探索该病的处理策略。
◇g.对于≥4周使用超过20mg泼尼松或等效剂量药物的患者，应考虑使用抗生素预防肺孢子菌肺炎。长期使用糖皮质激素时，需补充钙剂和维生素D。使用糖皮质激素治疗时，还要注意使用质子泵抑制剂预防胃肠道反应。
◇h.在患者考虑使用TNF-α抑制剂治疗前，应行T-spot试验排除TB。