●杂志：
NutritioninClinicalPractice
●刊期：
,Vol.34(1)–
●题名：
EffectofaprobioticpreparationonVentilator-AssociatedPneumoniaincriticallyillpatientsadmittedtotheIntensiveCareUnit:Aprospectivedouble-blindrandomizedcontrolledtrial
翻译正文：题目：益生菌制剂对重症监护病房重症患者呼吸机相关性肺炎的影响：一项前瞻性双盲随机对照试验
摘要
●背景：
呼吸机相关性肺炎（VAP）是危重机械通气患者危及生命的并发症。益生菌管理可改变肠道微生物群，但是，这种改变能否降低VAP发生率尚不清楚。
●方法：
本项研究，将名接受机械通气48小时的成年重症患者被随机分配到益生菌组和对照组。益生菌组患者服用含乳酸菌、双歧杆菌、链球菌的益生菌制剂胶囊2粒，对照组患者每日服用安慰剂，试验时间14天。
●结果：
微生物学证实益生菌组患者的VAP发生率较低，在重症监护病房（ICU）和住院时间也较短（P0.05）。对照组患者中有超过一半的患者在ICU住院期间有胃残留，而益生菌组患者仅有30％（P=0.）。益生菌的使用导致腹泻，胃和口咽定植以及多药耐药病原体的发生率无显著降低。第一次VAP发生时间的Kaplan-Meier生存曲线显示益生菌组和对照组之间存在无显著差异（对数秩检验=1.89；P=0.17）。
●结论：
本试验中益生菌管理预防VAP的结果尚无定论。然而，这种方法可以缩短在ICU的和住院时间。在该领域精心设计的多中心临床研究,定义了组合益生菌和明确的结束点是必要的。
关键词：重症患者；重症监护室;益生菌；呼吸机呼吸机相关性肺炎
介绍
呼吸机相关性肺炎（VAP）是重症监护病房（ICU）重症患者机械通气最常见和最严重的并发症之一。每天插管和机械通气粗发生率为1％-3％，VAP的发生率为6％~50％，粗死亡率为24％-76％。VAP延长机械通气的持续时间和ICU和住院的时间。尽管VAP发病机制非常复杂，但一些药物和非药物干预措施可用于预防VAP发生，如抗生素，半卧位，选择性肠道消毒，气管插管，声门下分泌物引流、洗必泰漱口水。随着ICU中抗菌素耐药性的增加和缺乏新的抗生素，需要开发针对性非抗生素干预的策略。益生菌是一种活的微生物，当给予足够的量时，可以通过调节免疫应答来帮助维持肠道屏障功能的完整性。这种给药作为一种治疗方法已被纳入危重病人的管理之中。益生菌给药可以被认为是通过各种局部和系统机制预防VAP的非抗生素选择，这些机制可最大限度地减少毒性物种的定植或调节宿主的免疫防御。多项研究表明，在危重症患者中应用益生菌可以降低VAP，然而，一些研究报告了负面结果。有关益生菌在危重病人中的作用的主要问题是活的微量菌群的管理，这可能增加医源性感染的风险。最近的两项荟萃分析报告了关于益生菌给药对VAP发病率影响的不确定结果，并建议进行高质量的高级试验，并将益生菌应用于特定人群。另一项荟萃分析显示，由于研究的异质性，对VAP的降低没有任何有益的影响。因此，本试验是为了证明益生菌复合制剂在降低外科ICU危重病人VAP发生率方面的有效性和安全性。
●方法：
本研究得到了大不里士医科大学伦理委员会的批准。获得所有患者或其近亲获得知情同意。年1月至年9月，来自伊朗西北部2医院（共22张病床）外科ICU的名重症患者参加了试验。
图1显示了该研究的流程图
本试验在伊朗临床试验登记处登记（IRCTN10）。纳入标准是所有18岁以上的重症患者，他们被送入ICU并且接受机械通气超过48小时。排除标准是既往肺炎、妊娠、免疫抑制、人工心脏瓣膜或瓣膜移植物、风湿热史、近期胃食管或肠道损伤，气管切开以及拒绝该研究的患者。本研究的主要结果为VAP的发生，次要结果为在ICU和住院时间、机械通气持续时间和研究期间的并发症。在知情同意后，研究对象被随机分成未指定人数的两组；调查人员，初级保健医生，护士和实验室人员对该研究不知情。
所有患者均接受常规护理，VAP预防的标准预防措施，以及需要时的抗生素治疗。这些包括半卧位，洗手，需要时吸痰，声门下分泌物引流，使用热湿交换过滤器，使用AgitationSedationScale量表(-1至+1)评估镇静状态，使用氯己定进行口腔卫生，维持袖带压力20-30mmHg，仅在需要时更换管道或通风回路。益生菌组患者每天接受2粒益生菌制剂（每12小时1粒胶囊），持续14天。每个胶囊含有10种细菌，乳杆菌属物种（干酪乳杆菌，嗜酸乳杆菌，鼠李糖，保加利亚乳杆菌），双歧杆菌属（短，长）和嗜热链球菌。益生菌使用单独的鼻饲管，不与其他管饲配方混用。对照组的病人服用非益生菌的安慰剂。安慰剂制剂仅含有无菌玉米淀粉粉末，在视觉上是相同的。患者在研究期间（或直至死亡期间）持续接受益生菌或安慰剂。所有患者接受标准配方（确保1kcal/mL;荷兰,兹沃勒,雅培公司），总量为25kcal/kg。所有患者均接受标准方案的肠内喂养。肠内喂养的方法是通过输注泵进行2小时输注和1小时关闭。通过尺寸为16F的鼻胃管进行喂食。患者每天接受肠内喂养7次，因为肠道从凌晨2点到早上6点休息，如果患者不能耐受肠内营养，不得不进行肠外营养支持，我们将其排除在研究之外。当下一次给肠制剂前，胃液量是过去6小时内灌胃量的50%时，认为是胃残留物。如果发生这种情况，将给予甲氧氯普胺或多潘立酮等促动力剂，并将喂食量减少到先前的一半。无论胃残余体积如何，都给予患者益生菌制剂。记录所有患者的基线数据，包括人口统计学特征，病史和急性生理学和慢性健康评估（APACHE）评分。主要结果是VAP发生频率，次要结果是死亡率，ICU住院时间，机械通气的持续时间和益生菌给药的不良事件。根据美国重症监护医师的临床标准，胸部X线检查中出现新的或持续浸润的患者，其中有以下2项标准：体温38℃或36℃；白细胞增多或白细胞减少；脓性痰进行支气管肺泡灌洗（BAL）；在机械通气48小时的患者中，盲取样本，如果定量的BAL培养中菌落数大于单位/mL，，患者被认为是VAP阳性。
我们还记录了死亡率，发生VAP的时间和腹泻（一天3次，体重g，体积mL）。对所有腹泻患者进行粪便艰难梭菌毒素检查。为了评估益生菌使用对肠道微生物菌群的影响，我们在临床诊断VAP后的第一天，第三天和第七天进行了抽吸胃内容物，在BAL和血培养物中鉴定出多药耐药（MDR）病原体，即三种抗菌类中至少一种药物无敏感性。
●统计分析：
样本量的计算进行了基于VAP发病率的40，,减少30%VAP和有效率为80%,和显著性水平取0.05。计算每组样本量为45名患者，考虑到5％的流失率，增加至48名患者。所有值均表示为平均值±SD。两组别间的连续和分类变量分别采用t检验和卡方检验。每组使用Kaplan-Meier分析，使用对数秩和检验来检验无效假设，即在2周的随访中益生菌和对照组的分类不影响VAP发生率。所有统计分析均使用社会科学软件版本16.0统计软件包（美国伊利诺伊州芝加哥版SPSS）。统计学家对研究内容不知情。
●结果：
本试验共纳入名患者。这些患者的人口统计学特征，包括年龄，性别，初步诊断和疾病严重程度（APACHEII评分），益生菌组和对照组之间无显着差异（表1）。大多数患者患有神经系统表现，脑出血，低氧血症脑病，缺血性脑卒中和脑肿瘤患者被归类为脑血管意外组；重症肌无力和格林-巴利综合征患者被纳入神经事件组。吸烟、慢性阻塞性肺病史、胸部创伤、饮酒和长ICU停留时间被评估为VAP危险因素。在进行试验之前，建立了关于预防VAP集束化的教育课程。该课程帮助我们预防了高达85％的VAP发生率。两组患者在VAP风险因素无显着差异。ICU病死率和机械通气持续时间各组之间无差异（P0.05）。接受益生菌给药的患者VAP发生率较低，具有统计学意义（表2）。益生菌组在ICU时间和住院时间均较低（P0.05）。对照组中超过一半的患者在ICU住院期间有胃容物残留，而益生菌组仅有30％（P=0.）。接受益生菌治疗的患者腹泻，作为肠内喂养的并发症发生率较低，然而这种差异无统计学意义。益医院病原菌在胃、口咽部的定植情况及分离到的MDR病原菌的发生率存在差异（表2）。表3为本研究中引起VAP发生的微生物。在全组名患者中，第一次发生VAP的Kaplan-Meier生存曲线，显示益生菌和对照组之间的显着差异（对数秩检验=1.89，P=0.17；图2）。
在我们的研究中没有观察到与益生菌使用相关的严重不良事件。益生菌组的口咽和胃定植不明显（表2）。表1.患者的基线人口统计学和临床信息
表2.干预期间组间临床和实验室参数差异的总结
表3.在本研究中引起呼吸机相关性肺炎的生物类型
表4显示了胃抽吸培养物的结果。●讨论：
尽管在机械通气患者的益生菌组中VAP发生数量减少，但本试验未能在ICU停留期间检测到基于Kaplan-meier分析的显着差异。在益生菌组中发现机械通气持续时间和在ICU和住院时间显著缩短。此前，6项不同的RCT（随机对照试验）显示，给机械通气患者的使用益生菌不能阻止VAP的发生，与本研究结果一致。另外，其他5项RCT（随机对照试验）表明，对危重病人使用益生菌与益生菌组的显著减少有关。临床试验中发现益生菌对VAP没有显著影响的研究人群主要是机械通气患者，与本样本相似。然而，其他试验表明，使用益生菌可以减少外伤、外科、儿科患者的感染发生率。本试验患者多为手术病例。只有9名患者需要机械通气3周以上，这是VAP的主要危险因素。结果表明，益生菌给药可能会延缓危重病人的VAP发生;然而，由于大多数患者的机械通气时间较短，因此VAP发生率的降低并不显著。有3篇关于益生菌对危重病人VAP发病率影响的荟萃分析，其中两篇表明，在这些患者中益生菌管理无显著影响，另一篇研究表明，在危重病人中益生菌使用在院内感染中统计学显著下降。
这种有争议的结果的另一个原因是存在VAP发生的不同定义。以前的试验发现，当应用微生物学证实的诊断时，VAP发生率低于应用临床诊断标准时的VAP发生率。在这项研究中，根据微生物学结果确认病例，这可以解释阴性结果。可能影响结果的另外两个因素是样本量和参加研究的临床中心数量。大多数先前的试验是单中心研究，不是双盲，样本量小;该试验是一项多中心双盲研究，可能导致偏倚减少。以前的试验还表明，样本量对VAP的发生有影响：样本量越大，VAP发生率越高。为了克服干预组中对VAP预防的日益重视（无意中提高了护理质量），特别是在盲试验中，建立的VAP预防集束包的确定依从程度。本试验是双盲;然而，对VAP预防集束包的高依从性（85％）降低了无意识偏倚的可能性。最后一个因素是不同种类的益生菌，它们有不同的菌落数量的微生物。在该试验中，益生菌给药导致在ICU和住院时间显著减少，机械通气持续时间无显著减少，这可解释为VAP发生无显著性下降。结果表明，益生菌给药在研究期间没有显著减少口咽和胃定植以及多重耐药菌生物。这些表明，益生菌给药可以预防微生物对胃和口咽的定植，但不能根除多重耐药菌微生物，但多重耐药菌微生物是VAP发生的主要危险因素，如先前的试验中所报道的。益生菌的使用也导致了在这项研究中胃残留物的量显著下降。根据以前的试验，建议对所有机械通气患者进行胃残留量监测;然而，最近有研究表明，在成人危重症患者VAP的发生发展方面，胃容量监测的缺失并不亚于常规的胃剩余量监测。因此，降低胃残余监测在VAP发生中的价值可能是有益的。乳酸杆菌在任何患者中均未发现菌血症，免疫缺陷患者被排除在外，以尽量减少不良反应。益生菌给药的依从性很高，因为这是通过日常监测来评估的;通过持续监测和使用标准清单，遵守率仍然很高。
本研究有一些局限性。首先，它是在2个ICU中完成的，其中大多数患者是外科病例;为了能够将结果推广到所有重症患者，需要进行大样本量的多中心试验形式的进一步研究。其次，使医院唯一可用的处方集;使用较高剂量或其他菌株可产生不同的结果。这项研究的优势在于其双盲设计和基于微生物标准的VAP确认，减少了气管定植和呼吸机相关气管支气管炎作为VAP的报告。
结论：
结果显示益生菌给药是安全的，但对机械通气患者的VAP发生率和死亡率没有显著影响。益生菌给药可能通过预防胃和口咽的定植以及多重耐药菌病原体的减少来缩短ICU和住院时间。医生应该了解益生菌在不同疾病状态和不同年龄组的影响。因此，需要进一步的试验来阐明不同情况和群体中菌株特异性效应的相对重要性，以及不同类型益生菌之间相互作用的性质。
（空军医院卫攀翻译）
参考文献：
AtaMahmoodpoor,HadiHamishehkar,RoghaiehAsghari,etal.EffectofaprobioticpreparationonVentilator-AssociatedPneumoniaincriticallyillpatientsadmittedtotheIntensiveCareUnit:Aprospectivedouble-blindrandomizedcontrolledtrial.NutrClinPract.;34:–
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