关于创必宁?（复方磺胺嘧啶锌凝胶）
治疗烧烫伤及慢性创面临床共识(版)
烧伤创面及慢性创面的特点是创面长时间的暴露开放、正常的皮肤屏障遭到破坏、细菌容易侵入而引起创面感染。理想的创面外用药需具有良好的抗菌功能、抗菌谱广、不易产生耐药性，同时能促进上皮细胞的生长、防止外界病菌入侵，吸收组织渗液并保持创面湿润微环境、此外还应具有止痛、使用方便等特点。
创必宁?（复方磺胺嘧啶锌凝胶）由成都第一制药有限公司生产的一种外用锌银复合无菌制剂，主要成分为2%磺胺嘧啶锌、1%磺胺嘧啶银、月桂氮酮、对羟基苯甲酸甲酯、海藻酸钠、葡萄糖酸钙，列国家七?五攻关计划，属国家三类新药。该品药理、毒理实验由解放军第三军医大学药理教研室、华西医科大学基础医学院药理教研室完成。临床研究在多年前由我国著名烧伤专家孙永华教授、岑瑛教授组织，医院为组长单位，医院、医院参与进行。基础及临床研究显示［1.2.3］，创必宁具有预防及治疗创面感染、促进上皮生长、保护创面、使用方便等特点。医院、医院、医院医院研究证明，创必宁可有效预防和治疗创面继发感染及损伤性皮肤感染，包括Ⅱ度烧、烫伤，皮肤外伤等急性创面，轻度压疮、糖尿病溃疡、缺血性溃疡等慢性创面。为规范用药，经多家使用单位专家论证共识如下。
一、创必宁的作用机制
1.创必宁的主要成分之一磺胺嘧啶银和组织接触时缓慢分解释放出的银和磺胺嘧啶在组织液处于一个较高的浓度水平，可抑制细菌的生长［4］。其中磺胺嘧啶能抑制细菌二氢叶酸的合成，从而影响核酸的生成，抑制细菌的生长繁殖；Ag+能够透过细胞膜阻断呼吸酶，起到广谱杀菌作用，同时银离子具有强穿透性，能穿透上皮组织到达易隐匿致病菌的毛囊和皮脂腺体导管管腔，非特异性地破坏细菌细胞的DNA［5］。
2.创必宁抗菌范围广泛，对大多数G+菌、G-菌、白色念珠菌等真菌均有效，特别对铜绿假单胞菌和变形杆菌有强效。除对损伤皮肤表面有较好的抗菌效果外，制剂中的银离子可穿透焦痂抑制痂下细菌生长［6.7］。
3.创必宁的主要成分之二Zn2+参与酶的合成，除有协同银离子的抑菌作用外，也能促进上皮细胞生长，有利于创面的愈合［8］。创面补锌可增加皮肤锌和羟脯氨酸含量，促进成纤维细胞增殖，同时能促进胶原蛋白合成和创面愈合［9］。
4.创必宁的基质成分海藻酸钠创造了适合创面愈合的局部微环境［10］。海藻酸钠覆盖于创面形成类半透膜结构，其特征是既能让空气可以自由穿透，又能减少创面水分的完全蒸发，维持创面近似生理性愈合的局部湿润性环境，还能在保持氧气通过的情况下防止细菌感染，改善了局部微循环。海藻酸钠还具有止血作用，与壳聚糖联用，能保护创面，促进伤口愈合［11］。
二、药理和药代动力学试验
1.华西医科大学基础医学院药理学教研室对复方磺胺嘧啶涂膜进行了基础研究。试验采用倾斜板法观察涂抹复方磺胺嘧啶锌涂膜（0.5g/10g），对小白鼠自主活动的影响及复方磺胺嘧啶涂膜对麻醉猫呼吸、血压和心电图的影响，结果表明涂抹该药对中枢神经系统无兴奋作用和抑制作用，猫涂药量达10g/kg，对呼吸、血压和心电图亦无影响。
2.华西医科大学基础医学院药理教研室对复方磺胺嘧啶涂膜进行了药代动力学研究。实验结果表明：用3H同位素示踪法研究在动物体内经皮吸收入血情况，即在皮肤涂敷的药量的放射性浓度高出用药后血中放射量约倍（放射性浓度为CPm/20ul），3H（SD）2Zn穿透皮肤进入血液循环量是极微量的，对损伤皮肤的结果和正常皮肤结果一样，未见3H（SD）2Zn通过损伤皮肤进入体内使血锌明显增加。
三、非临床安全性试验
重庆第三军医大学药理教研室对复方磺胺嘧啶涂膜进行了急性毒性和皮肤局部刺激实验。实验发现：经皮吸收的急性毒性LD50测定结果为给药量达15g/kg未引起动物毒性反应和死亡，说明本品经皮肤吸收量极低。小白鼠灌胃5g/kg未引起动物毒性反应和死亡，表明药膜几乎不经胃肠粘膜吸收。局部皮肤刺激试验表明复方磺胺嘧啶涂膜对皮肤无直接刺激性。豚鼠皮肤过敏试验未发现复方磺胺嘧啶涂膜对皮肤引起过敏反应。
四、药效学试验
1.预防和治疗创面感染，促进创面愈合
华西医科大学基础医学院药理学教研室组织设计并进行了本品的药效学实验。复方磺胺嘧啶银涂膜体外抑菌实验显示，本品对铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌及肺炎杆菌的抑菌效力明显强于对照组SD-Ag膜、（SD）2-Zn膜及基质膜；SD-Ag膜与（SD）2-Zn膜配伍有显著地抗菌增强协同作用，其抑菌效能不受基质膜的影响；复方膜对烫伤大鼠创面铜绿假单胞菌的抗菌试验显示，伤后3天复方膜组创面活存菌数明显低于SD-Ag膜组、（SD）2-Zn膜组、基膜组、对照组，与后四组比较有统计学意义（P0.01），说明复方磺胺嘧啶锌膜对铜绿假单胞菌有较强抑菌作用。磺胺嘧啶银与后三组比较有统计学意义（P0.05），表明磺胺嘧啶银对创面铜绿假单胞菌亦有抑菌作用，但不及复方膜效果好。复方磺胺嘧啶锌膜对烫伤大鼠创面局部水肿和血管通透性影响实验显示，可消除烫伤创面早期局部水肿，降低创面组织血管的通透性，复方膜强于SD-Ag膜，明显强于基质膜；烫伤愈合实验显示，复方膜对动物烫伤创面有保护及防治感染作用；复方膜能促进创面愈合，促进毛发生长。
表1SD-Ag膜、（SD）2-Zn膜、复方膜对创面常见4种细菌的MIC90（ug/ml）比较
涂膜剂
绿脓杆菌
金葡菌
链球菌
大肠杆菌
SD-Ag膜
5
10
5
5
SD-Zn膜
10
40
10
20
复方涂膜
1.25
5
2.5
2.5
2.抑制烧、烫伤创面及痂下感染细菌的生长。
医院复方SD-Zn涂膜剂对大鼠烫伤感染创面痂下细菌定量的影响基础研究实验表明：复方SD-Zn涂膜剂能杀灭创面表面的细菌，防止细菌向痂下侵犯，从而预防发生创面严重感染。该药除对创面表面细菌有作用外，还能通过银离子穿透烧伤坏死焦痂，对痂下细菌生长有一定的抑制作用，能够控制痂下感染［6.7］。实验提示，烧伤后早期用药能在创面表面形成一层保护膜，防止细菌在表面上生长及向痂下侵入，故早期在无菌创面用药效果最好。若已发现痂下，可按感染创面换药处理。
五、创必宁的作用特点
预防及治疗创面感染；促进上皮细胞的再生，促进创面愈合；形成凝胶保护膜，维持创面愈合需要的湿性环境，使伤口与外界形成保护屏障，降低外伤感染发生率。创必宁治疗小面积烧伤和创伤，三效合一，经济便捷。
六、创必宁的临床应用
1.创必宁在烧烫伤的应用
烧伤创面处理是烧伤治疗的重要环节,合理选用外用药非常关键。临床研究结果证明，磺胺嘧啶锌涂膜单独或与其他外用药联合使用能够抑制创面及痂下细菌繁殖，可促进上皮化、加速创面愈合、有效地防治创面感染，适用于浅Ⅱ度、深Ⅱ度烧伤创面,烧伤后期残余创面以及供皮区等创面［12.13.14.15］。上海交通大医院进行了复方磺胺嘧啶锌凝胶治疗深Ⅱ度烧伤创面临床观察20例，结果显示治疗第21天时，创必宁组愈合率92.98%，磺胺嘧啶银霜组愈合率83.24%，两组治疗结果比较差异有统计学意义(P0.05)；第二医院进行了复方磺胺嘧啶锌凝胶治疗20例深Ⅱ度烧伤创面临床观察，结果显示创面患者愈合时间17～22天,无明显瘢痕,无创面发生坏死、感染加深等并发症。南京大医院整形烧伤科使用复方磺胺嘧啶锌凝胶治疗20例Ⅱ度烧伤创面，愈合时间7～28天，有效率%，未发现不良反应。
2.创必宁在慢性创面和其他创面的应用
除烧伤外，创必宁可用于治疗慢性创面。医院进行了40例复方磺胺嘧啶锌凝胶治疗慢性创面临床观察，结果显示治疗第40天时，创必宁组愈合率95.26%，磺胺嘧啶银霜组愈合率60.10%，两组治疗结果比较差异有统计学意义(P0.05)；医院烧伤科进行了复方磺胺嘧啶锌凝胶治疗20例Ⅱ期压疮、排气管烫伤、糖尿病足、静脉曲张溃疡等慢性创面临床观察，入组患者为4～6周损伤未愈者，此类患者在采用基础疾病治疗的情况下抗感染治疗，同时加强全身营养支持，创必宁组的平均愈合时间为36.1±4.1天,磺胺嘧啶银霜组为42.0±3.7天，两组治疗结果比较差异有统计学意义(P0.05)。文献报道，创必宁联合人表皮生长因子治疗糖尿病Ⅱ度和Ⅲ度浅溃疡压疮病人［16］，伤口愈合时间短,换药频次低，机械损伤发生率低，促进伤口愈合，并发症或不适发生率低。
创必宁还可用于治疗电离子、激光、液氮冷冻［9.17］治疗等术后创面。文献报道，磺胺嘧啶银加磺胺嘧啶锌联合用于冻伤，可促进伤口的愈合和肿胀的消除［9］。
七、用药方法
临床报道［18］磺胺嘧啶锌涂膜剂包扎、半暴露疗法均能加快创面愈合，减少工作量，并减轻患者痛苦和经济负担。根据创面的烧伤程度、面积大小、清洁程度等不同情况和发展阶段确定治疗方案，局部换药根据工作经验，可选择三种换药方法。
暴露疗法：适用于头面部、会阴等不适合包扎部位。常规清创后，均匀涂布于清洁皮肤创面，厚度约1～3mm，表皮完整的区域约10分钟后成膜，无表皮创面约30～分钟后成膜。给药3天后复诊观察创面情况，如发现涂膜部位有隆起，触之有波动感，透过薄膜看到膜下有较多渗出液或感染时，需沿波动面周边仔细剪开，再次清创或引流积液后涂抹本品于创面成膜；如发现凝胶膜有干燥裂隙或运动致膜破损处者,第二次涂抹凝胶补充保持创面包膜完整即可。薄膜的良好保护作用既可减轻创面疼痛，又不止因创面暴露干燥而使创面加深，又可节省换药经费，大多创面可膜下愈合。
半暴露疗法：常规清创后，将创必宁均匀涂布在单层纱布后外敷在创面上。
包扎疗法：适合于秋冬季节，浅度烧伤，四肢、躯干等部位。常规清创后，将适量创必宁均匀涂布于无菌敷料，翻转将凝胶面敷于创面，再以绷带包扎固定。换药时，解开绷带，用蒸馏水或无菌生理盐水充分湿润纱布，轻轻取下所有纱布，取除或保留与创面直接接触的纱布，再次在纱布上涂抹凝胶，绷带包扎固定。这样既保护了刚长出的肉芽组织，又有利于创面的愈合，同时减轻病人换药的痛苦。建议酌情2天换药一次。
八、禁忌、不良反应
对磺胺药过敏者禁用。用药后有轻微疼痛，数分钟后自行消退。因含磺胺类药物，极少数患者可出现白细胞降低，停药后自行恢复。创面愈合后偶有色素沉着，可自行消退。
九、注意事项
包扎疗法换药时注意保护创面，避免换敷料时损伤新生上皮，必要时采用半暴露疗法。需要注意慢性溃疡的病因复杂，对慢性溃疡的治疗除了外用药物辅助治疗，需积极治疗原发疾病［19］。肾功能不全者慎用。创面较大、烧伤严重时须遵医嘱使用。
凝胶制剂较粘稠，不易涂抹均匀，包扎疗法时药物与创面的粘合性很强，换药操作要求充分浸泡、软化已干燥的膜，然后去除敷料，动作应轻柔，避免强力拉、扯，损伤新生上皮。
十、未来的研究方向
需进一步探讨大面积烧伤、广面积创口用药的安全性。创必宁在慢性创面的使用方法和使用时机也需要大样本、多中心的临床验证。
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