间质性肺炎血清测定最佳指标
——涎液化糖链抗原6（KL-6）间质性肺炎
间质性肺疾病（InterstitiallungDisease，简称ILD）是以弥漫性肺实质、肺泡炎和间质纤维化为病理基本改变，以活动性呼吸困难、X线胸片示弥漫阴影、限制性通气障碍、弥散功能（DLCO）降低和低氧血症为临床表现的不同类疾病群构成的临床病理实体的总称。
间质性肺炎的最典型临床表现是慢性咳嗽和呼吸困难。ILD通常不是恶性的，也不是由已知的感染性致病源所引起的。继发感染时可有黏液浓痰，伴明显消瘦、乏力、厌食、四肢关节痛等全身症状，急性期可伴有发热[1]。
间质性肺炎的状态分为4期间质性肺炎可以是病因不明，也可以由其他疾病继发。目前临床根据病因的不同，主要分为已知原因的间质性肺炎和特发性间质性肺炎。分类如下图1所示[2]。
图1：间质性肺疾病分类间质性肺疾病的传统检测方法
间质性肺疾病的传统检测方法是X线、CT、肺功能检查和肺活检：
①X线检查是诊断间质性肺疾病的常用方法之一，由于早期临床症状不明显，患者很少就诊，易被忽略，且有30%患者肺活检证实为间质性肺纤维化，但胸部X线检查却正常，说明X线检查对间质性肺疾病不敏感。
②利用CT或高分辨CT对肺组织和间质能细致显示其形态结构变化，对早期肺纤维化以及蜂窝肺的确立很有价值，但对间质性肺炎早期诊断的灵敏度和特异性较低。
③肺功能检查是功能诊断，而非病理诊断，在早期阶段，肺功能检查可以完全正常，当病情进展才可能出现肺功能异常。
④肺活检是诊断ILD的金标准方法，但是属于创伤性检查手段，并且局部取材不能反映患者整体情况。我国开展开胸肺活检甚少，这是阻碍诊断水平提高的主要原因。
因此，间质性肺炎早期诊治困难，如肺功能严重受损，会引起呼吸衰竭，严重影响患者的生活质量，甚至危及生命，因此该疾病诊治，强调早期筛查，定期监测、早期干预，改善患者预后。
KL-6是间质性肺炎灵敏且特异的指标
可用于疾病早期诊断、判断病变严重程度和预后、评价治疗效果
KL-6即KrebsVondenLungen-6：涎液化糖链抗原-6，是日本人Kohno于年发现，利用人肺腺癌细胞系（VMRC-LCR）免疫小鼠制备了多株单克隆抗体，将其中的第6号抗体识别的涎液化糖链抗原命名为KL-6。
KL-6属于分类为Cluster9的上皮性粘蛋白1（MUC1）蛋白，表达于Ⅱ型肺泡上皮细胞表面，KL-6对判断Ⅱ型肺泡上皮细胞的功能具有特异性。若肺部基底膜的损害，可致血管通透性增加，使KL-6进入血清。检测血清KL-6指标测定具有简单、高效等优点，值得临床进一步推广。
一、KL-6水平能敏感地反映肺泡上皮和间质的损伤程度
KL-6能敏感地反映肺泡上皮和间质的损伤程度，近年的多项研究报道了KL-6高水平表达可能与间质性肺疾病（ILD）、急性肺损伤、放射性肺炎、病毒性肺炎、药物相关性间质性肺炎、肿瘤等疾病相关联，其作用可能是促进成纤维细胞增殖和迁徙，从而影响纤维化的发生和发展。
当出现ILD时，Ⅱ型肺泡上皮细胞大量增殖，释放大量KL-6进入血清，导致KL-6明显升高，并且血清KL-6可反映肺泡损伤，Ⅱ型肺泡细胞再生和多种间质性肺疾病的活动度。
一项Meta分析报道约70%~%的ILD患者血清KL-6超过正常水平，不到10%的感染性肺炎患者血清KL-6高于正常水平，表明血清KL-6是间质性肺疾病（ILD）诊断及活动性评估最具特性的血清标志物之一[3]，表1列出了国内外研究不同间质性肺疾病中的灵敏度等数据[4]。
表1：国内外血清KL-6水平在不同间质性肺疾病中的诊断价值比较
二、血清KL-6水平可判断间质性肺炎病变严重程度和预后
近年研究发现[11]，KL-6在ILD早期诊断及病变程度、疾病的预后评价中均有重要价值。KL-6水平上升可作为早期诊断的标准，并提示病变程度。①《小儿风湿病相关间质性肺疾病患者血清KL-6、LN、MMP-7水平及其临床意义》[12]
血清KL-6水平：间质性肺疾病组＞风湿病组＞健康组；风湿病相关间质性肺疾病活动期患儿VC、FVC、FEV1、DLCO低于非活动期，提示风湿病相关间质性肺疾病活动期患儿肺功能损伤更严重；血清KL-6水平分别与VC、FVC、FEV1及DLCO呈负相关，见表2-表4。
因此，血清KL-6对风湿病和风湿病相关间质性肺疾病的发生、发展，以及风湿病相关间质性肺疾病活动度有一定的促进作用。血清KL-6参与风湿病和风湿病相关间质性肺疾病的病理过程，可以作为评价风湿病相关间质性肺疾病活动度及肺功能损伤的重要指标。
表2：3组血清KL-6水平比较（`x±s）
组别
n
KL-6（u/ml）
间质性肺疾病组60
.82±.09①②
风湿病组
78
.74±51.86①
健康组72
.43±47.35
F值.
P值0
注：①与健康组比较，P0.05；②与风湿病组比较，P0.05。
表3：风湿病相关间质性肺疾病活动期与非活动期患儿血清KL-6水平和肺功能指标VC、FVC、FEV1、DLCO（`x±s）
组别
n
KL-6（u/ml）
VC/L
FVC/L
FEV1/%
DLCO/[ml（min·mmHg]
活动期
18
.97±.58
70.24±11.09
71.25±11.73
68.58±10.81
48.34±7.23
非活动期
42
.47±.06
81.96±12.37
82.71±13.42
77.86±12.04
56.62±8.16
t值
5.
3.
3.
2.
3.
P值
0.
0.
0.
0.
0.
表4：风湿病相关间质性肺疾病患儿肺功能指标与血清KL-6的相关性分析
指标
VC
FVC
FEV1
DLCO
r值
P值
r值
P值
r值
P值
r值
P值
KL-6
-0.
0.
-0.
0.
-0.
0.
-0.
0.
②《涎液化糖链抗原-6在不同类型的弥漫性间质性肺疾病患者血清和支气管肺泡灌洗液中的表达及临床意义》[13]
检测4种类型弥漫性ILD（特发性肺间质纤维化-IPF、过敏性肺泡炎、CTD-ILD和结节病）患者血清及BALF中KL-6水平，发现IPF组的KL-6水平高于过敏性肺泡炎组和结节病组，与CTD-ILD组无差别；IPF组血清KL-6水平与高分辨CT网格影及蜂窝影评分呈正相关（r=0.62，r=0.41，P0.05），提示其可作为IPF临床诊断及病变程度的一项指标。
③《Importanceofserialchangesinbiomarkersinidiopathicpulmonaryfibrosis》[14]
SokaiA的研究结果显示了KL-6对ILD疾病转归的预测价值，该研究随诊76例ILD患者6个月血清KL-6水平，KL-6升高与患者血气分析中用力肺活量百分比及CO弥散量百分比显著相关，且其升高是患者死亡的独立预测因素。Yokoyama等[15]发现血清KL-6≥0U/ml的IPF患者平均生存期明显低于KL-6＜0U/ml的IPF患者（分别为18个月和36个月），提示KL-6可作为预测IPF患者预后的血清标志物，KL-6水平越高则预后越差。
三、评价间质性肺炎治疗效果
①《血清KL-6水平与类风湿关节炎相关间质性肺炎的相关性分析》[16]对50例RA-ILD患者和30例健康对照者为对象进行评估，表5中KL-6与患者全肺纤维化评分呈正相关。
表5：RA-ILD治疗前后KL-6与HRCT对比
KL-6
HRCT评分
r
P
RA-ILD治疗前
.35±.2
3.84±1.91
0.
0.
RA-ILD治疗后
.12±.2
2.75±0.87
0.
0.
P
0.
0.
②《SequentialchangesofKL-6inseraofpatientswithinterstitialpneumoniaassociatedwithpolymyositis/dermatomyositis》[17]
肺部病变的治疗效果与其病变类型有关，KL-6能够灵敏反映ILD的病情变化。Bandoh等随访了16例DM／PM患者，其中8例患者有肺部受累，包括5例非特异性间质性肺炎（NSIP）和3例弥漫性肺泡损伤（DAD）。所有患者均接受激素治疗，8例有肺受累的患者和7例无肺受累的患者同时接受环磷酰胺治疗，另1例无肺受累的患者接受环孢素A治疗。结果显示，5例合并肺受累的患者以磨玻璃影为主且接受了环磷酰胺治疗，病情改善，KL-6水平下降明显；另外3例合并肺受累的患者肺部病变以实变影为主，肺部病变进展，KL-6水平也相应升高。③《Intermittentintravenouscyclophosphamidepulsetherapyforthetreatmentofactiveinterstitiallungdiseaseassociatedwithcollagenvasculardiseases》[18]监测KL-6水平能够帮助临床医师为患者制定最佳的临床治疗方案。Okada等检测了18例CTD-ILD患者的KL-6水平，并结合其临床症状、肺功能情况制定环磷酰胺的应用方案。初始方案为环磷酰胺～mg／次，每10d输注1次。1个月后若KL-6无明显升高且肺CT无明显加重表现，则转为方案2治疗，即环磷酰胺mg／次，每14d输注1次。继续治疗1个月后若未出现KL-6升高和肺CT表现加重，则结束实验，并评价患者临床症状和肺功能的变化。结果显示，18例患者在实验终点临床症状均有改善，KL-6水平也均下降。医学指南
ILD高危因素
建议筛查人群
原发疾病：过敏性肺炎、尘肺病、结缔组织病、自身免疫
诊断为过敏性肺炎、结缔组织病、尘肺病和自身免疫相关ILD的病人
药物：多种药物可诱发ILD
接受博来霉素、甲氨蝶呤、胺碘酮、吉非替尼、氟米特、曲妥珠单抗等治疗的病人。
年龄和性别：衰老是危险因素；男性的发病率和患病率均高于女性。
老年人、男性
遗传因素：2％~20％的患者具有家族遗传性。
近亲中有诊断为ILD者
吸烟：吸烟会增加疾病发生的危险性，尤其是吸烟大于20包/年的人群。
吸烟人群
病毒感染：EB病毒、巨细胞病毒、丙型肝炎病毒等。
EB病毒、巨细胞病毒、丙型肝炎病毒感染者
KL-6可用于多种类临床科室：呼吸科、风湿免疫科/变态反应科，肿瘤科，心内科，老年科，感染科，消化科，体检科，儿科等等。
KL-6指标被列入了多份日本临床指南中，也受到国内临床专家们的一致认可。
。日本厚生劳动省《严重副作用疾病对应指南》推荐KL-6用于ILD的早期发现
。日本呼吸学会《特发性间质性肺炎诊断?治疗指南》推荐KL-6作为ILD诊断、活动期评价的标记物
。日本呼吸学会《药物性肺炎诊断?治疗指南》对于药物性肺炎，推荐在用药前、中、疑似时检测KL-6
。日本风湿病学会《类风湿关节炎治疗中MTX诊疗指南》推荐MTX用药前筛查与服药中监测检测KL-6
。日本风湿病学会《RA患者TNF阻滞剂用药原则》对于感染发生风险高的患者，推荐观察KL-6值的变化
。日本皮肤病学会《对银屑病使用生物制品的指导方针和安全对策指南》在银屑病关节炎使用MTX时，推荐进行KL-6的检测
。《特发性肺纤维化急性加重诊断和治疗中国专家共识》结合国内外研究进展，并参考和借鉴国际AE-IPF诊治指南，制定了本共识。旨在规范我国AE-IPF的诊断流程和治疗策略，提高我国AE-IPF的诊治水平。
。《中国儿童结缔组织疾病相关间质性肺病变诊治专家建议》风湿性疾病或称结缔组织疾病相关间质性肺病变(CTD-ILD)在儿童患者并不少见,诊治不当往往会加重病情。CTD-ILD的早期发现、及时治疗和规范化管理是改善CTD整体预后的关键因素。
。《儿童肺间质疾病诊断程序专家共识》
。年美国胸科医师学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）和拉丁胸科医师学会（ALAT）等共同制定了版IPF指南《Guidelinesforthemedicaltreatmentofidiopathicpulmonaryfibrosis》，并在年对其进行了更新。
迪亚莱博KL-6项目参数
涎液化糖链抗原-6检测试剂盒（胶乳增强免疫比浊法）
样本类型：血清或血浆（肝素血浆、EDTA血浆、柠檬酸血浆）
样本量：2.0μl
抗干扰能力：胆红素≤20mg/dL、血红蛋白≤mg/dL、甘油三酯≤10mmol/L时，对测试结果没有影响
正常参考区间：.3–.2U/mL
线性范围：50-6U/mL
重复性：CV%≤3%（内部实验数据）
参考文献
[1]百度百科.间质性肺疾病[EB/OL].[].