同步放化疗长期以来一直是局限期小细胞肺癌(LS-SCLC)的治疗标准。然而，其最佳联合治疗模式仍存在争议。为了解决这些争议，美国镭学会(ARS)放疗委员会制定了最新的LS-SCLC治疗共识指南。该指南是由多学科专家小组审查的针对特定临床条件的循证指南。该指南包括对现有证据的回顾和分析，应用共识法(修正的德尔菲法)对专家组推荐的LS-SCLC的治疗方式进行评估。指南推荐：不可切除的LS-SCLC患者应该接受同步化疗，同时接受每天1-2次的放疗。对于不能手术的T1-T2N0LS-SCLC，同步放化疗或立体定向放疗(SBRT)后化疗是合理的治疗选择。对放化疗有反应的LS-SCLC推荐PCI。目前，除了进行临床试验外，海马保护的PCI和PD-1/PD-L1的免疫治疗不推荐常规应用。
具体治疗推荐如下：一、早期LS-SCLC(T1-T2N0)1.已切除的T1-T2N0SCLC随着对高危罹患肺癌人群低剂量CT筛查的广泛应用，识别早期适合手术切除的T1-T2N0LS-SCLC变得更加常见(表1)。一项日本的大型回顾性研究显示I期LS-SCLC5年总体生存率为60-70%。包括肺叶切除和足够的纵隔淋巴结切除后,专家共识推荐行辅助化疗，因其可以减少局部区域以及远处转移的风险。辅助化疗的作用在单臂的II期试验中证实，但证据力度有限，故不强烈推荐。专家组认为辅助胸部放疗通常是不合适的，除非有残存肿瘤，如手术切缘太近/阳性或纵隔淋巴结转移。
专家组评估了早期LS-SCLC患者手术切除后辅助化疗后PCI的使用情况。由于缺乏前瞻性高级别的证据指导临床，故PCI存在争议。尽管多个临床试验以及荟萃分析显示PCI可以减少脑转移的发生和改善生存,但这些研究主要包括不可切除的病变且没有进行颅脑核磁共振检查,目前还不清楚是否这些发现可以外推到脑转移率更低的可手术切除的T1-T2N0LS-SCLC的患者。在该人群中，JCOG研究的小规模回顾性分析和失败模式分析表明脑转移率约为15-25%。一项国家癌症数据库(NCDB)的分析也显示了早期SCLCPCI可能带来的生存益处。鉴于这些原因，专家组弱推荐行PCI。对于高危失访的患者可以行PCI。
2.早期T1-T2N0LS-SCLC的根治性放疗对于有高手术风险或拒绝手术的早期T1-T2N0LS-SCLC患者(表2)，专家组评估了根治性放化疗或立体定向放疗(SBRT)的可行性。由于在CONVERT试验中入组了早期疾病，因此专家组强烈推荐同步放化疗。在CONVERT试验中，16.9%的患者为I-II期疾病。应用同步放化疗治疗模式，这些患者的中位生存期为50个月，5年无进展生存期为47%。
专家组评估了SBRT作为T1-T2LS-SCLC的一种潜在治疗选择，因为消融剂量的放疗具有较高的野内肿瘤控制率。特别是对于不能手术的cT1-T2N0LS-SCLC的患者，如果PET/CT、脑MRI和纵隔分期证实为早期疾病，并能取得较好的局部控制率，SBRT可以考虑。一项回顾性多中心分析显示，对于T1-T2LS-SCLC的患者，在SBRT后接受巩固化疗的预后似乎优于那些未接受化疗的。虽然没有前瞻性证据证实SBRT后巩固化疗的作用，但可以根据SCLC术后辅助化疗的作用进行推断。专家组强烈推荐如采用SBRT，巩固化疗是合适的。
二、局部晚期SCLC(T3-T4，和/或N+)1.同步放化疗专家小组强烈建议采用含铂双药的同步放化疗作为局部晚期LS-SCLC的初始标准治疗(表3)。虽然以前学者对SCLC的手术切除很感兴趣，但对于局部进展期的疾病，手术切除已不可能。除了大量的随机前瞻性试验外，胸部放疗的益处也得到了包含13项前瞻性随机试验meta分析的证实。尽管大量证据支持前期使用胸部放,国家癌症数据库(NCDB)的分析表明在美国有一半的LS-SCLC患者未接受胸部放疗。由于这些原因,根据专家意见和强有力的证据专家组建议,最佳支持治疗或单纯的全身治疗并不是合适的。这个建议是基于研究表明，如果不纳入胸部放疗，几乎所有的患者在化疗后会发生进展，并且生存率很低。专家组还重申，多个前瞻性随机试验和荟萃分析支持胸部放疗的早期介入。因此，专家组强烈建议，尽快行胸部放疗，最好不迟于第二周期化疗。尽管证据有限，但专家小组强烈建议，仅采用胸部放疗(不应用化疗)是不合适的(除非化疗是医学禁忌)，因为局部晚期LS-SCLC仍以根治性治疗为目的。
虽然侵略性手术切除历来被用于治疗LS-SCLC，但由于多个临床试验未能显示其疗效，手术已不再应用。在引入化疗之前，英国医学研究委员会(MRC)的一项早期试验将LS-SCLC患者随机分为根治性手术组和放射治疗组。MRC试验显示，与外科手术天相比，放射治疗的中位生存期为天，显著提高了生存率(p=0.04)。肺癌研究组(LCSG)领导的一项试验评估了三联治疗对LS-SCLC的作用，患者接受环磷酰胺、阿霉素和长春新碱(CAV)诱导化疗，并随机分为手术、胸部放疗和PCI(三联疗法)、胸部放疗和PCI(双联疗法)两组。结果显示两组患者的生存率没有显著差异。因此，专家组不支持在临床试验之外对局部晚期SCLC进行积极的外科治疗。2.照射剂量及分割模式LS-SCLC联合治疗中最具争议的是最佳照射剂量及分割模式(表4)。在由Turrisi等的研究中采用顺铂和依托泊苷同步联合45Gy（1.8Gy/fx,每天一次）或45Gy（1.5Gy/fx,每天两次）胸部放疗，其结果表明：每天两次的超分割治疗模式在肿瘤控制和生存方面更有优势。专家组认识到，45GyQD与45GyBID模式其生物等效剂量并不相同。对于每日照射的模式，许多研究已经使用60Gy或更高的放疗剂量与同步化疗，证明了良好的抗肿瘤效果。为了确定最佳剂量，一项I期临床试验确定，总量70Gy，每天一次，每次2Gy，和总量45Gy，每天两次，每次1.5Gy是同步化疗的最大耐受剂量。II期数据也显示，70Gy的剂量可能带来更好的肿瘤治疗效果。另一种增加肿瘤照射剂量的策略是同步加量的胸部放，同时将剂量增加到61.2Gy。
两项重要的III期随机临床试验，欧洲CONVERT试验和美国CALGB/RTOG试验，试图比较LS-SCLC联合治疗的放疗剂量及分割模式。在已完成的III期CONVERT试验中，66GyQD治疗模式(中位生存期25个月)的疗效并不优于45GyBID治疗模式(中位生存期30个月)。由于CONVERT试验没有检验效能来证明其非劣效性，专家组认为不能得出66GyQD模式与45GyBID模式等效的结论。在正在进行的CALGB/RTOGIII期试验中，受试者被随机分配到45GyBID治疗组或70GyQD治疗组(61.2Gy同步加量组由于毒性而终止)。在年美国临床肿瘤学会年会(ASCO),结果以摘要的形式的发表，结果显示60Gy组有更好的生存，但是专家组决定在最终结果发表之前不对该项研究进行评估。
综上，专家组的结论是，在可行的情况下，基于强有力的证据，LS-SCLC的最佳剂量和分割模式是45Gy，1.5Gy每次，每天两次(BID模式),同时进行同步化疗。对于不能接受BID模式的患者来说,总量60-70Gy，每次1.8-2Gy，每天一次的方案也是适当的,同时正常组织受量满足要求，如最大食管剂量66Gy、肺V20span=""35%和心脏V40span=""30%。
3.放疗技术专家组还评估了一些胸部放疗技术(表4)。大多数验证胸部放疗作用的研究使用的是2D技术，该技术对大量非靶正常组织进行了照射。然而，越来越多的证据支持使用先进的技术来提高肿瘤靶器官的覆盖和躲避非靶的危及器官(OAR)。虽然放射技术在LS-SCLC中的研究较少且证据有限，但专家组认为，由于存在相同的解剖位置和正常组织考虑，局部晚期NSCLC中的放射技术的研究可以直接应用于SCLC。因此，尽管缺乏证据，专家组根据专家们的一致意见提出了一些强有力的建议。
靶区勾画方面，专家组建议患者接受PET/CT扫描，并使用支气管内超声(EBUS)或纵隔镜对纵隔进行评估，以获得准确的肿瘤大体体积(GTV)。在进行CT模拟定位时，专家一致建议采用4D-CT扫描、呼吸门控、屏气或腹部压迫进行运动管理。在临床靶区体积(CTV)时，合理的边界应包括GTV以外的5-8mm，以包含隐匿性疾病，同时尊重解剖边界。选择性淋巴结照射(ENI)是不必要的。当使用PET扫描确定SCLC累及淋巴结照射时，一项前瞻性研究显示只有3%的边缘失败率。此外，在已完成的CONVERT试验中，治疗效果与历史对照一样好或更好，且试验中不允许使用ENI。在正在进行的CALGB/RTOG试验中，CTV同样不包括选择性纵隔淋巴结。基于这些理由，专家组建议勾画CTV时不包括ENI。计划靶区体积(PTV)应根据摆位的不确定性由CTV外扩产生(通常在5-7毫米范围内，每日图像引导)。专家组还强烈建议使用kV胶片或锥束CT扫描(CBCT)进行日常图像引导。
虽然3D-CRT和IMRT在LS-SCLC中的应用没有前瞻性的比较，但调强放疗在局部晚期NSCLC的治疗中发生严重肺炎的可能性较低。由于局部晚期NSCLC和LS-SCLC的解剖和正常组织限制是相同的，专家组强烈建议根据专家意见使用调强放疗，以降低严重辐射相关毒性的可能性。优化放疗计划应优先考虑高剂量区域的一致性，如正常肺暴露于20Gy(肺V20)的体积。最后，质子放疗已经引起了人们的兴趣，专家组鼓励进一步探索质子或重离子治疗。
4.脑预防照射PCI胸部放化疗后PCI已被普遍接受为LS-SCLC的标准治疗(表5)。Auperin等人(9年)对包括名患者的17项试验进行meta分析，结果显示PCI不仅减少了脑转移，而且与绝对总生存率提高5.4%。而Auperin的meta分析前提是大约50%的患者发生脑转移，对这一假设的主要批判是，纳入的研究中没有使用核磁共振成像进行脑转移检查。然而，由于PCI是一种潜在的治疗方式，基于强有力的证据，专家组强烈建议PCI是适当的。尽管目前证据有限，专家组认为每3个月一次的核磁共振检查是一种替代PCI的合适策略。然而，SCLC有很高的脑转移倾向，专家组认为不进行PCI或MRI监视的单纯观察通常是不合适的。
PCI的最佳剂量也是一个具有争议的话题。在Turrisi等人试验中，PCI剂量为25Gy/10fx。一项国际组间研究评估了PCI剂量递增的潜在作用。在LePechoux等人的PCI试验中，患者被随机分为25Gy/10fx组，或总量36Gy组，每天一次每次2Gy,或每天两次每次1.5Gy。36Gy组与25Gy组相比既没有减少脑转移发生，也没有提高生存率。同样，Auperin等人的荟萃分析也显示更高的PCI剂量与生存获益无关。因此，专家组确定，25Gy/10fx的PCI通常是合适的，而其他分割方案通常不合适。
虽然PCI已被证明可以减少脑转移和提高生存率，但它也与神经认知毒性有关。人们对探索减少此类副作用的策略仍感兴趣，然而依旧使用放疗来减少中枢神经系统失败。RTOG的分析显示，60%以上的患者出现神经认知功能退化。由于海马是神经干细胞的来源，这些神经干细胞对记忆和神经可塑性至关重要。NRGCC试验目前正在进行中，以探索海马保护的调强放疗治疗脑转移和PCI的作用。然而，由于全脑PCI是一种潜在的治疗方式，专家组建议：在目前的临床试验背景下可以使用海马保护的PCI，且海马保护的调强放疗是合适的，但有待进一步研究。由于用美金刚阻断N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)神经递质受体可以减少全脑照射后神经认知的副作用，专家组认为：尽管目前证据有限，美金刚与PCI联合使用通常是合适的。
此外，对于有神经认知缺陷/障碍、中风或癫痫病史的患者，推迟PCI是合理的，同时建议核磁共振监测，因为这些患者被明确排除在现代PCI试验之外。三、免疫治疗除了同步放化疗外，将程序化死亡蛋白-1(PD-1)和程序化死亡配体1(PD-L1)免疫治疗用于LS-SCLC的治疗也很有意义(表1-3和5)。尽管抗PD-L1抗体阿替丽珠单抗在广泛期SCLC中具有活性并提高生存率，但检查点抑制治疗LS-SCLC的证据尚不成熟。目前，II期随机STIMULI试验和另一项I期试验(NCT)正在评估检查点抑制剂对LS-SCLC的作用，并计划进行一项更大规模的随机前瞻性试验(NRGOncologyLU-)。目前，专家组不建议在临床试验之外使用免疫疗法治疗LS-SCLC。
建议总结1.对于经手术切除的边缘阴性的LS-SCLC的病例，辅助纵隔放疗通常是不合适(病例1)2.对不可切除的早期LS-SCLC同步放化疗是合适的，专家小组有保留地建议，对于医学上无法切除的早期SCLC的病例，SBRT后联合化疗可能适用(病例2)3.对无法切除淋巴结阳性的患者，同步放化疗后行PCI通常是适合的(病例3)4.对无法切除淋巴结阳性的患者，放射治疗的剂量45Gy，1.5Gy/fx,BID模式或60-70Gy，1.8-2Gy/fx,QD模式都是合适的。同时建议采用运动控制的IMRT放疗以及每日的图像引导(病例4)。5.采用25Gy/10fx的PCI是可行的。专家小组保守建议，脑MRI监测可能适用于局限期SCLC(病例5)。附录表1-病例1：一位60岁女性接受右上肺叶切除术并纵膈淋巴结清扫，发现一个2厘米的小细胞肺癌，手术边缘阴性。15个纵隔淋巴结样本中无肿瘤浸润的证据。指南建议：辅助放疗不建议，建议辅助化疗，弱推荐PCI，不推荐PD-1免疫治疗。
表2-病例2：一位75岁男性，严重的慢性阻塞性肺疾病病史，其右肺上叶1.5cm小细胞肺癌，且经支气管内超声或PET扫描证实无纵隔或肺门淋巴结转移。由于内科合并症，病人不适合手术切除，但可耐受化疗。指南建议：同步放化疗或SBRT+辅助化疗，弱推荐PCI（主要考虑年龄因素）及单纯SBRT，不建议免疫巩固治疗。
表3-病例3。一名50岁女性患有局限期不可切除的右肺中叶6cm的小细胞肺癌，并侵犯纵隔7区淋巴结，没有远处转移的证据(AJCCIIIA期，cT3N2M0)。指南建议：同步放化疗或诱导化疗1-2周期后给予胸部放疗，不建议单纯胸部放疗，单纯化疗，免疫巩固治疗或最佳支持治疗。表4-病例4。一名50岁男性患有局限期小细胞肺癌cT4N3M0。拟接受顺铂/依托泊苷同步胸部放疗。指南建议：45Gy，超分割放疗或60-70Gy，常规分割放疗。建议4DCT，呼吸控制或腹压，建议调强放疗，建议每天CBCT或KV影像在线校正，可以给予3DCRT，或质子放疗。弱推荐选择性淋巴结照射ENI及61.2Gy(后程加速超分割方案)
表5-病例5：一位70岁局限期小细胞肺癌男性患者，接受顺铂/依托泊苷同步胸部放疗治疗。放射治疗3个月后的PET扫描显示胸部疾病完全缓解，无远处转移，脑部MRI显示无脑转移。指南建议：每3月行MRI监测，或PCI25Gy/10f，不推荐36Gy，1.5-2.0Gy/f;不推荐无MRI监测的单纯观察。弱推荐海马保护的调强放疗，弱推荐PCI时给予Memantine口服预览时标签不可点文章已于修改收录于话题#个上一篇下一篇